Notch信号通路

Notch信号通路简介命名由来：功能下调会导致果蝇翅膀缺刻。【1】主要功能参与发育过程中的细胞分化。参与决定细胞命运。1.影响果蝇与脊椎动物的神经分化。在果蝇Notum中，Notch首先确定有分化成神经潜能的细胞的数量（lateralinhibition），再决定这些细胞的后代中哪些分化成神经，哪些分化成神经胶质（lineagedecisions）。2.果蝇翅膀中Notch信号通路决定D-V界限，它的缺失可能引起翅的缺刻。2龄幼虫开始形成背腹间隔，选择基因Ap(apterous)在翅膀的背区表达，诱导Fringe和Serrate在背隔间区表达，而Delta则在背腹区均有表达。在背间隔区，Fringe抑制serrate的功能，而促进Dl的功能。所以，serrate在靠近DV界限的腹间隔区激活Notch(没有fringe),而Dl在靠近DV界限的背间隔区激活Notch(fringe激活其活性)。Notch信号可能与癌症相关。50%的T-cellacutelymphoblasticleukaemias中都可以检测到Notch1的突变。Notch还参与调控血管的生成。Notch信号可能与免疫相关。它可以促进Tαβ细胞的形成，与Gata3基因协同调控CD4+细胞向Th1/Th2类型的分化[7]，并且可增加外周免疫器官边缘区B细胞的数量。¤-Notch信号通路只能影响相邻的细胞。没有二级信使，信号传递速度快。¤-相邻细胞可以通过Notch受体与配体的结合传递Notch信号，从而扩大并固化细胞间的分子差异，最终决定细胞命运，影响器官形成和形态发生。¤-Notch信号在细胞中常被反复激活，决定不同的细胞命运。（比如神经细胞的分化、比如翅形态建成）【2】信号通路的成员Serrate(Jagged1、Jagged2inmammals)★功能：Notch配体，激活受体细胞Notch信号通路。类别：膜蛋白，withepidermalgrowthfactor(EGF)-likerepeatsDelta★功能：Notch配体，激活受体细胞Notch信号通路。类别：膜蛋白，withepidermalgrowthfactor(EGF)-likerepeatsLag-2功能：线虫中的Notch配体--------------（Notch配体DSL）-----------------Fringe☆功能：对EGFR结构域进行糖基化修饰，赋予Notch受体对不同配体特异的敏感性。Fringe抑制serrate的功能，而促进Dl的功能。类别：Glycosyltransferase糖基转移酶，分泌蛋白Neuralized(allele:neuA101-lacZ)功能：定位在细胞膜上，促进Delta、Serrate等配体内吞、降解。（激活Notch）类别：锌指蛋白RingfingerE3，Mindbomb1(Mib)功能：调控配体含量，功能类似Neuralized。类别：RingfingerE3----------------------------------配体细胞↑---------------受体细胞↓--------------------------------------Furin样转化酶（Furin-likeprotease）功能：在高尔基体中切割Notch单体，通过Ca2+依赖性的非共价键结合为异源二聚体，然后被转运到细胞膜ADAM-familymetalloproteases，Kuzbanian,andKuzbanian-like金属蛋白酶(MetalLoprotease，ML)/肿瘤坏死因子-a转换酶(TNF-aconvertingenzyme，TACE)功能：结合配体，裂解NotchN端。裂解产物(胞外区NECD)被配体表达细胞吞噬，C端继续裂解。类别：金属蛋白酶γ-secretase（γ-促分泌酶复合体）☆功能：从Notch上切下NICD（Notchintracellulardomain，又叫ICN），入核参与调控类别：anenzymecomplexthatcontainspresenilin,nicastrin,PEN2andAPH1presenilin早老素nicastrin(Nct)PEN2(Presenilinenhancer2)APH1(Anteriorpharynxdefective1)--------------（Notch信号活化的“三步蛋白水解模型”）-----------Notch★功能：Notch信号通路的受体，被水解后NICD(ICN)部分入核，和其他转录因子共同激活下游基因的表达。（包括EGF重复序列）类别：I型膜蛋白,胞外亚基和跨膜亚基组成异源二聚体同源蛋白：mammal——Notch1-4;C.elegans——LIN-12andGLP-1Deltex（Dx）功能：Notch结合蛋白，启动非CSL依赖性信号通路。（正or负调控存在争议）类别：RingfingerE3Su(dx),Itch功能：调控受体含量类别：RingfingerE3NEDD4功能：促进Notch降解。类别：E3ligaseNumb功能：胞质Notch抑制剂。通过PTB结构域与Notch结合，并招募含有HECT结构域的E3连接酶，促进降解。促进Notch的内吞，降低Notch信号的活性。有发现说Numb可以结合淀粉样前体蛋白(APP)，暗示Notch通路和阿尔兹海默有关。类别：膜相关蛋白Numb-associatedkinase(NAK)功能：激活numb----------------------------------细胞质中↑---------------细胞核内↓--------------------------------------（CSLDNAbindingprotein）★CBF1(Cpromoterbindingprotein)(RBP-JK(recombinationsignalbindingprotein-Jk))哺乳动物Su(H)（Suppressorofhairless）果蝇LAG-1线虫功能：不存在NICD时作为转录抑制因子，而当NICD存在时，激活下游基因的表达。将胞质中的NICD和DNA上的E(spl)结合。类别：转录因子Mastermind(Mam)★功能：结合NICD并促进CSL的功能，稳定NICD、CSL复合体。类别：co-activator,Hairless,SMRTR功能：结合在CBF1上，NICD的结合会置换SMRT辅阻碍物，及与之结合的HDAC酶，从而解除转录抑制。类别：Co-repressorCo-R功能：广泛存在的转录抑制因子HDAC功能：在co-R存在时结合CSL，阻碍基因转录类别：组蛋白脱乙酰酶E(spl)（enhancerofsplit）★[哺乳动物中：HES(hairy/enhancerofsplit)功能：转录抑制因子，抑制神经细胞的形成。Notch的大部分靶基因都落在E(spl)复合体上。Split是Notch的别称。激活的E(spl)反过来调控Delta的活性。类别：bHLHrepessors，bHLH类转录因子中helix-loop-helix结构域介导它与其他bHLH二聚化。TLE/Groucho(Transducin-likeenhancerofsplit)功能：co-repressorofE(spl)【3】成员之间的关系signalingcascade概述：ligand(DeltaSerrate)→Notch(γ-secretase)→NICD入核+CSL+Mastermind→下游基因转录。配体+NECD可能激活配体的表达，具体机制未知Notch下游靶基因可分为permissive基因，instructive基因[8]。即NICD替换掉CLS上的co-repressor，减轻转录的抑制；以及除第一步外还需要NICD作为co-activator，或参与招募co-activator来促进转录。[Wg和VgBE是Notchpermissive基因，它们对Notch浓度的变化不太敏感，E(spl),cut是Notch的instructive基因，它对Notch浓度的变化比较敏感]【4】主要调控手段1.胞外水平，一种是通过与Notch的胞外段相互作用，从而影响正常的Notch受体与配体的结合，进而影响信号的传导，如:Fringe、Wingless，Scabrous等。另一种是通过在金属蛋白酶的作用下产生受体和配体的活性片段，影响正常Notch受体和配体的结合，如:Kuzbanian、Furin等。2.胞吞胞吐调控。如ESCRT和LGD(LethalGiantDiscs)防止在细胞表面Notch过度聚集引发的非正常γ-secretase剪切。如Neur和Mib促进配体泛素化，通过epsin介导的内吞作用使得配体被激活，然后通过需Rab11过程重新回到细胞膜上。3.胞内水平，调节分子仍然主要是通过蛋白水解和相互作用这两种方式来进行调节的。主要为:Presenilins蛋白酶;Deltex是一个含有zincfinger结构域的蛋白，是Notch信号途径的调节物;numb是膜相关蛋白抑制Notch受体。4.胞核水平:如果蝇的核内蛋白Mastermind和Groucho，它们可调控由Notch激活引起的基因表达。Groucho可与染色质上的组氨酸H3结合使转录停止。【5】与其他信号通路之间的交联一、Wg&Notch：在果蝇翅膀的发育过程中，两者的功能迭代进行。1.两者协同在翅原基的形成过程中发挥作用。2.在未来的翅缘区域，Notch信号通路激活Wg的表达。3.在Wg表达区域的两侧，Wg激活Delta和Serrate两个Notch配体的表达，通过正反馈维持Wg和Notch浓度。另外，Wnt可能通过下游dsh拮抗Dx的功能，从而调节Notch信号通路的活性。【6】发现历史1917年，Morgan及其同事在突变的果蝇中发现Notch基因，因该基因的部分功能缺失会在果蝇翅膀的边缘造成缺刻(Notch)而得名。20世纪80年代中期，Artavanis-Tsakonas研究小组首次克隆了该基因，并发现其编码一类大的跨膜受体Notch受体。【参考资料】1.百科=Notch%E4%BF%A1%E5%8F%B7%E9%80%9A%E8%B7%AF百科://…Artavanis-Tsakonas,S.(2012).TheNotchsignallingsystem:recentinsightsintothecomplexityofaconservedpathway.NatureReviews.Genetics,13(9),654–666.4.Bray,S.J.(2006).Notchsignalling:asimplepathwaybecomescomplex.Nat.Rev.Mol.CellBiol.7,678–689.5.Collu,…Brennan,K.(2012).DishevelledlimitsNotchsignallingthroughinhibitionofCSL.Development(Cambridge,England),139(23),4405–4415.6.Kojika,S.,&Griffin,J.D.(2001).Notchreceptorsandhematopoiesis.Experimentalhematology,29(9),1041-1052.7.theinteractiv