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NSAIDs的再评价—选择性COX-2抑制剂为重点国家食品药品监督管理局药品评价中心孙忠实2非甾体抗炎药的重要性我国虽缺乏类似统计,但最保守估计患病率为0.32%~0.36%,即每年至少有420万人患类风湿性关节炎(RA),5,000万人患骨关节炎(OA)。中华医学会风湿病学分会《类风湿性关节炎诊治指南2003.5.8》2004年美国报告,年龄在52~77岁妇女中,有10.8%服用NSAIDs每周≥6天;26.7%每周服用至少1天;每年与NSAIDs相关死亡约16,500例;107,000例住院。Arthritis&Rheum2004;50:2433~24403严重的5DWHO鉴于RA和OA所带来的极为严重的5D：痛苦(discomfort)残疾(disabilit)死亡(death)经济损失(dollarlost)不良反应(drugreactions)故启动一项为期十年计划（2000年~2010年），总目标是减少患者的痛苦，使关节破坏减少25%，增强全球肌肉与骨骼疾病患者的健康，改善生活质量，从而降低对国民经济的负担。对研发NSAIDs具有重大影响的四件大事51950年英国布茨药厂(BootsCompany)从数百个化合物中筛选出第一个NSAIDs–布洛芬,从而开创了NSAIDs的发展新纪元，形成了“洛芬类”、“芬酸类”、“昔康类”以及“昔布类”等一大批NSAIDs。1,布洛芬的问市61955年,温斯顿·朱赫(Winston·Churchill)医师，首次应用小剂量ASA预防脑卒中,氏配制了两种制剂，其中一种除含有镇静剂巴比妥和兴奋剂苯丙胺外，还有ASA160mg，用于首次卒中后患者的二级预防,并取得了显著的疗效。从而开创了NSAIDs历史的新篇章,使ASA成为当代防治心血管疾病的基石;2,小剂量ASA预防脑卒中7具有突破性的进展,则是1971年JohnVane发现环氧化酶（COX）和1989年发现及有两种同工酶:即COX-1为构建酶（生理酶）;COX-2为诱导酶(病理酶),进一步阐明了NSAIDs的作用机制与产生不良反应的原因。1977年美国首次证实ASA可预防中风,论文发表在《Stroke》杂志;近年来,发现NSAIDs对心梗、心绞痛、急性冠脉综合征、阿茨海默病以及直肠癌,肺癌等均有一定疗效,值得深入研究。3,COX同工酶的发现84,首次发现COX-2抑制剂增加心脑血管事件2000年发表的VIGOR试验,首次揭示了COX-2抑制剂有增加缺血性心脑血管疾病的危险,与萘普生相比,RR为2.38,与安慰剂相比约增加5倍,由此引刮的“黑色风暴”越来越强,在FDA于2005年4月7日发表公报,强调谨慎使用后达到顶峰:要求将伐地昔布出局;要求21个品种加黑框警告;要求进行必要的再评价,以澄清尚未明确的问题。9当代NSAIDs的特点1,类别与品种多;2,作用靶位相同;3,临床应用广泛;4,不良反应突出;5,前景依然看好。10当代NSAIDs的特点自1899年ASA问世以来,已有10多类、100余种NSAIDs用于临床,他们巳成为治疗RA,OA以及各种轻到中度疼痛的一线用药,其中不少巳成为非处方药。奇妙的是NSAIDs是一大类性质、结构完全不同的化合物,却有着相似的药理作用和不良反应。1,类别与品种多:11NSAIDs的分类Circulation2005;112:759~770122,作用靶位相同花生四烯酸cox-1特异性cox-2抑制剂cox-2前列腺素前列腺素胃非选择性NSAIDs炎症部位肠道巨噬细胞肾滑膜细胞血小板内皮细胞13AA/COX-I与COXs结合定位14抑制cox-2/cox-1程度比Circulation2005;112:759~77015NSAIDs对COX-2/COX-1IC50的比较Arthriti&Rheumatism2005;52;1968~197816COX-I对正常/粥样硬化动脉内皮细胞中PGI2/TxA2的作用173,临床应用广泛炎性关节炎痛风、假痛风关节炎软组织风湿病幼年特发性关节炎痛经、牙痛、头痛术后痛癌痛发热预防栓塞老年痴呆?结直肠癌(CRC)？家族性腺瘤性息肉(FAP)?18防治心脑血管病的基石–阿司匹林19急性冠脉综合征八十年代初,心血管疾病的一个重大进展,是发现心绞痛与急性心肌梗死具有相同的病理组织学特点,即约90%的冠状动脉血管内存在血栓。不久形成了急性冠脉综合征(AcuteCoronarySyndromes,ACS)的概念,即ACS包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI),ST段抬高心肌梗死(STEMI),而血小板的激活和聚集、各种血小板因子的释放是触发ACS的核心环节,从不同水平和通路全面强化抗血小板治疗是ACS现代治疗的基础。20急性冠脉综合征现代认为ACS是全身性、系统性、连续性的临床病谱,应从易损斑块、易损血液、易损血管、易损心肌到易损病人全面、整体考虑防治方法。血栓形成不是一个独立的临床疾病,它是多种疾病的病因或并发症,如动脉粥样硬化,冠心病、脑血管病、手术、外伤、深部静脉血栓以及肺栓塞等,因此,抑制血栓形成巳成为预防各种心血管疾病的重要靶目标,药物治疗也不限于抗血小板药,调血脂药、ACEI、ß受体阻滞剂、CCB、抗氧化剂以及抗生素等均有一定疗效。21阿司匹林的现在—焕发青春自80年代未起,一系列大规模、多中心RCT广泛开展,包括针对治疗AMI、不稳定型心绞痛、ACS的RCT;二级预防心梗后、血管重建后的RCT;一级预防RCT;脑血管病等RCT,均取得了丰硕的成果。如1994年一项抗血小板RCT试验的Meta分析,涉及54,000例心梗、卒中、TIA患者,用ASA治疗2~3年,可减少40/1000人死亡一个百年老药,经受了历史的考验,跃变为防治心血管疾病的基石。22ASA的疗效适应证获益幅度AMI减少24人/1000人死亡，疗程5周不稳定型心绞痛减少50个事件/1000人，疗程6个月二级预防心梗后冠心病/TIA后减少36个事件/1000人，疗程2年减少38个事件/1000人，疗程2年一级预防心绞痛病人高危病人低危病人减少51个事件/1000人，疗程4年减少5个事件/1000人(男)，疗程1年减少4个事件/1000人(男)，疗程5年23ASA治疗急性缺血性脑卒中的疗效终点中国急性脑卒中试验n=20000国际脑卒中试验n=19435阿司匹林非阿司匹林2p阿司匹林非阿司匹林2p死亡3.33.90.049.09.4NS死亡和非致死性CVA5.35.90.0311.312.4＜0.05复发CVA1.62.10.012.83.9＜0.001出血性CVA1.10.9NS0.90.8NS死亡或依赖30.531.60.0862.263.50.07注：1.CVA:脑血管意外的%数值(对2p者除外)。2.国际脑卒中试验(IST)是随访2周，除死亡或依赖者外评价为6个月的评价。3.中国急性脑卒中试验(CAST)是随访4周。4.用ASA治疗2-4周可减少10/1000人死亡或卒中复发Circulation.2000;101:1206-121824ASA在脑卒中一级预防的应用最近完成的一项里程碑式的卒中一级预防研究—妇女健康研究(WHS),为多中心RCT,共纳入39,876例身体健康、年龄≥45岁妇女,随机分为ASA组,100mg/隔日1次或安慰剂治疗,连续10年,监测第一次出现严重心血管事件(包括心梗卒中或心血管所致死亡)的发生率,最终结论如下:NEnglJMed2005;352:1293~130425ASA在脑卒中一级预防的应用⑴,首次证实ASA对卒中一级预防的益处:ASA组与安慰剂组相比,卒中危险性降低了17%,p=0.04,尤其是缺血性脑卒中显著下降了24%,p=0.009,非致死性脑卒中下降了19%,p=0.02,TIA下降了22%,p=0.01;⑵对老年女性更有效:亚组分析显示小剂量阿司匹林使≥65岁妇女约严重心血管事件显著降低了26%,p=0.008;首次心梗降低34%,p=0.04;缺血性卒中首次,降低30%,p=0.05;⑶,不增加出血性卒中的发生危险:与安慰剂组相比,并未显著增加出血性卒中的相对危险性,RR为1.24,p=0.31。26ASA在脑血管病防治中的应用根据上述WHS试验结果的提示,中国专家的共识如下:对年龄≥45岁女性,应用小剂量阿司匹林可以减少首次卒中的风险;对于己有冠心病的患者而言,为了预防卒中,应该应用小剂量阿司匹林。27脑卒中二级预防药物的选择28ASA推荐适应证和剂量适应证推荐剂量治疗AMI急性栓塞性脑卒中不稳定心绞痛二级预防MI、卒中、TIA以及慢性稳定型心绞痛一级预防初始剂量为160-325mg/d,以后75-160mg/d剂量为160-325mg/d因无明确的适应证，故对高危病人或有冠心病发展趋势的病人75-160mg/d。29ASA的适应证肯定获益:急性心肌梗死，心肌梗死后的二级预防，心绞痛,冠状动脉血运重建术,包括PTCA、支架术后或搭桥术后,暂时性脑缺血发作(TIA),可逆性缺血性脑血管病(PRIND)。可能获益:冠心病的一级预防,卒中后的即刻治疗,心房纤颤,外周动脉闭塞性疾病,深静脉血栓,人工瓣膜替换术后预防栓子形成。2003年卒中指南就提出可以在缺血性卒中的早期给予阿司匹林。30ASA的适应证预防应用的获益者:老年人;C-反应蛋白升高者(如患有炎症或肿瘤的患者);吸咽者;纤维蛋白原水平正常的患者;对各类心绞痛患者均有益。当前问题是相当一部分患者没有很好应用ASA。31ASA的抵抗性1978年首次报告阿司匹林抵抗性(aspirinresistance)以后,1988年、1990年、1993年、1999年、2001年、2002年又陆续报告了近百例;目前调查,发生率为6%~10%;可能还有24%疗效降低;且分为临床型和生化型两类;阿司匹林抵抗性系指患者长期服用常规阿司匹林后(剂量75mg~325mg,个别用至1300mg),实验室检测发现血小板聚集能力并未被完全抑制或仅部分抑制,从而增加了心血管事件和死亡的风险发生机制:可能是剂量不足;COX-2的过度表达;血小板活化“异径”增加;单核苷酸多态性,纯合子患者比杂合子患者易发生;术后血小板活性显著增强;药物相互作用意义:提高防治效果(美国约2000万人服用,如发生率为5%,也有100万人发生危险),迫切的是要尽快寻找一个好的生物学指标。Circulation2002;105:1650~165532ASA抵抗的质疑国际著名心血管专家Hennekens等,对“阿司匹林抵抗”一词表示质疑,认为这是一种“治疗反应变异”,因为“抵抗”通常是发生在药物使用不当或滥用所致,如抗菌药抵抗或抗菌药耐受性以及胰岛素抵抗等。而所谓“阿司匹林抵抗”则是指不同的用药个体因为各种不同的原因对阿司匹林的反应性出现了差异,因此,采用“治疗反应变异”一词来描述这些个体差异可能更为合适。为此,对于临床应用而言,服用阿司匹林的患者发生心脑血管栓塞事件也是意料之中的事情,因为任何药物都不是百分之百有效,所以,不能因少数患者对阿司匹林反应的变异,临床就放弃使用阿司匹林。33中国专家共识2005年12月,中华医学会心血管病学分会与中华心血管病杂志编辑委员会共同发布了《阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用:中国专家共识(2005)》,全面介绍了ASA在国内外防冶心血管病所取得的巨大成绩,并提出了九项建议:1,建议ASA用于抗血小板治疗获益/风险比良好的所有临床情况。2.现在证据支持ASA长期治疗以预防中、高危险患者（如冠心病10年危险≥10%）和已有血管事件病史的患者发生严重血管事件。3.在急性冠状动脉综合征患者，不论ST段是否抬高，均建议联合使用ASA和氯吡格雷。4.在需要即刻获得抗拴疗效的临床情况下（如急性冠状动脉综合征或急性缺血性卒中）需要给予150-300mg的负荷量，以确保迅速彻底的抑制血栓烷A2依赖性血小板聚集。34中国专家共识5.建议长期使用ASA的剂量为100mg/d