8第七章外源化学物致突变作用8-1

第七章外源化学物致突变作用一般毒性作用特殊毒性作用（致畸、致突变、致癌）——“三致”作用致突变作用---造就了“蜘蛛侠”？2公斤重的太空茄经历过太空遨游的辣椒种子，经宇宙射线照射大多发生了遗传性基因突变。太空椒的培育利用了可遗传的变异：基因突变现实生活中……目的要求掌握：遗传毒理学相关概念；化学毒物致突变类型；观察化学致突变物作用的基本方法。熟悉：化学毒物的致突变作用及其后果.了解：机体对致突变作用的影响.第一节概述案例1食品的致突变性人类的食物中存在某些致突变的化合物。在这些化合物中，除了本来就存在食品中外，有相当一部分是在烹调加工过程中形成的。氨基酸通过热解作用可产生致突变的杂环胺类物质。单糖、游离氨基酸及肌酸或肌酸酐热解也可形成致突变物。烹调加工食品致突变物的形成与烹调方法、烹调条件、食品成分和类型等多种因素有关。油煎食品的致突变性最大。其次是烘制和烤制的食品，煮、炖和生食食品的致突变性最小。烹调用油能够提供致突变物的前体物质及N－杂环等。蛋白质含量最高的肉类在烹调时可形成大量致突变物。这是由于蛋白质热解时可形成许多含氮的杂环物质，提供了致突变物的前体。案例2化妆品的致突变性由于育发、染发、烫发、脱发、美乳、健美、除臭、祛斑和防晒的化妆品属于特殊用途化妆品。由于配方中含有特殊的功效成分如育发剂中含有氮芥、染发剂中含有邻苯二胺，这些物质在体现功效的同时，常具有强致突变性，其安全性日益收到重视。卫生部对特殊用途化妆品的安全性评价有明确规定，Ames试验是试验组合中的必做项目。问题上述两个案例对学习化学致突变作用有什么样的启发？如何检测食品中的致突变物？需要注意什么问题？Ames试验的原理及应用价值？DNA转录翻译复制逆转录RNA复制RNA蛋白质为什么子女与父母非常相像？1.遗传(heredity)：生物物种可以通过各种繁殖方式来保证世代间生命的延续,这个过程就是遗传。2.变异(variation)：亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异,称为变异。意义：遗传使物种保持相对稳定，变异使物种不断进化。突变诱发突变自发突变：物种进化人类健康危害新品种培育、选择、改良发生过程长，频率低发生过程短，频率高；可为人类利用，也可能对人有害物理、化学、生物等环境因素引起。3.突变(mutation)：遗传物质本身的变化及引起的变异。4.遗传毒理学（genetictoxicology）研究化学、物理因素及生物因素等对DNA及活细胞遗传过程的作用，以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。研究内容－研究致突变作用机理－寻找敏感检测系统发现和探究致突变物－提出评价致突变物健康危害的方法突变是致突变作用的后果。致突变物（mutagen）：能引起突变的物质，又称诱变剂遗传毒性（genetictoxicigy）：对基因组的损伤能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同的效应，如原发性DNA损伤等。致突变性（mutagenicity）：引起遗传物质发生突变的能力。二者既有联系又有区别。案例3镰刀型细胞贫血病镰刀型细胞贫血病是一种血液红细胞为镰刀状的严重疾病。其特点使患者的血红蛋白β-亚基N端的第六个氨基酸残缺是缬氨酸，而不是正常的谷氨酸残基。正常的血液红细胞为光滑圆形，他们能顺利通过血管，运送氧到全身各个部位。镰刀状细胞在血液中不易移动，并且变硬和有黏性，易形成块而引起血管堵塞。血管堵塞可引起疼痛、严重感染和器官损害。镰刀状细胞贫血是遗传性疾病，并伴随终生。患者从双亲遗传了两个镰状细胞基因。如果双亲遗传的基因一个是正常基因，一个是镰状细胞基因，则称为镰状细胞特征。与贫血患者一样，可传给下一代。发生率8/1000000，仅在某些人种中有较高的发生率，例如非洲裔的美国人为1/600。问题镰刀型细胞贫血病发生的原因是什么？突变的特点是什么？突变有哪些类型？突变有什么样的后果？第二节外源化学物的致突变类型遗传物质损伤的性质和程度：基因突变染色体结构改变染色体数目改变从机理角度分为：以DNA为靶的损伤（包括基因突变和染色体畸变）不以DNA为靶的损伤(染色体数目异常）突变的类型一、基因突变（genemutation）1.概念：基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色体的一个或几个基因发生改变，不能用光学显微镜直接观察。2.类型：（1）根据基因结构的改变分类：碱基置换、移码突变（一）碱基置换（basesubstitution）错误配对的碱基在下一次DNA复制时按正常规律配对，于是原来的碱基对被错误碱基对所置换。某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。转换：同类碱基间的取代。颠换：不同类碱基间的取代。碱基置换的结果（补充）造成一个三联体密码子的改变。取决于替代的特定氨基酸及其蛋白质一级结构中所处的位置。－同义突变：一个氨基酸可有2-6种密码子，当密码子的一个碱基被另一种碱基取代时，密码子的意义可以没有改变，即为同义突变。－错义突变：当密码子的一个碱基被另一种碱基取代时，密码子的意义改变，成为另一种氨基酸的密码子。－无义突变：碱基取代的结果，使mRNA上的密码子转为终止密码UAG、UAA、UGA，出现无义突变，使翻译过程终止，肽链的延长提前结束。－终止密码突变：碱基取代的结果，使mRNA上的终止密码转变成某种氨基酸密码，合成的肽链将延长到出现第二个终止密码才结束。表21-2点突变的类型(以Tyr的密码子为例)无义突变同义突变错义突变DNATAC→TAA,TAG↓↓↓↓RNAUACUAAUAG↓↓↓↓aaTyrOchAmbTAC→TAT↓↓UACUAU↓↓TyrTyrTAC→TCC↓↓UACUCC↓↓TyrSerTyrosine(Tyr)酪氨酸Serine(Ser)丝氨酸在DNA碱基序列中，发生一对或几对（3对除外）碱基减少或增加,以致从受损点开始碱基序列完全改变,形成错误的密码,并转译成为不正常的氨基酸。后果：产生无义密码，易形成致死性突变。（二）移码突变(frameshiftmutation)注意如果减少或增加的碱基对刚好是3对，称为密码子的缺失或插入，基因产物的肽链中仅减少或增加一个氨基酸，其后果与碱基置换相似。２）按照突变的方向分类（补充）（１）正向突变改变了野生型性状的突变。是导致基因产物正常功能丧失的突变。（２）回复突变突变体可以通过第二次突变恢复失去的野生型性状。这种第二次突变称为回复突变。使基因产物的功能恢复的突变。3）根据突变的后果分类同义突变错义突变无义突变基因突变的案例——白化病突变--黑色素生成缺陷--眼、毛发色素缺乏发病率，2/1000常染色体隐性遗传全色盲，双色盲，色弱（红绿蓝三原色）发病率，男性7%，女性0.49%X染色体隐性遗传尚无有效的治疗方法（色盲矫正隐形眼镜，改善色觉,提高色调分辨能力）基因突变的案例——色盲症基因突变的案例——多毛症多毛症基因曾是人类身上的一种“失传基因”。当远古时代的人类还是长满毛发的灵长类动物时，身上就存在着这种基因，但当人类渐渐进化后，这种基因变得不再需要，就开始发生突变而“关闭”。然而丹尼的家族不知何故，他们体内被“关闭”的多毛症基因现在又被“打开来了”。“狼人综合征”非常罕见，患病概率只有100亿分之一，且没有根治办法。丹尼一家五代人都患有这种“狼人综合征”，他和26岁的哥哥拉里从小便被当成“怪物”，被关进笼子中四处展出。点突变-镰刀型红细胞贫血正常红细胞镰刀型红细胞血红蛋白基因发生碱基对置换，导致红细胞形状改变。二、染色体畸变(chromosomeaberration)1.概念：指染色体的结构改变,由染色体或染色单体发生断裂及断裂的不正确重接所致。一般可用光学显微镜检查适当细胞有丝分裂中期的染色体来发现。细胞学检测可发现染色体断裂及由断裂所致的各种重排。2.染色体畸变的分类电离辐射DNA复制染色单体型畸变染色体型畸变类型染色体结构异常①缺失：染色体上缺失了一个片段。②重复：在一套染色体里，同一个染色体片段出现不只一次。③倒位：当染色体发生两次不同部位的断裂时，中间片段倒转180°再重接，形成倒位。④易位：一个染色体片段的位置改变。内互换正常末端缺失中间缺失着丝点环和断片无着丝点环臂间倒位间互换正常双着丝点和断片对称互换染色体畸变畸变的后果①稳定性染色体畸变：－由于仍具有着丝点，能进行有丝分裂，细胞的复制不受影响，畸变可以稳定存在，在机体或细胞群传递。包括缺失、臂间倒位、重复、平衡易位。②非稳定性染色体畸变：－在细胞分裂过程中容易丢失，导致遗传物质或有丝分裂的机械障碍导致细胞死亡。包括双中心粒染色体、无中心粒片段畸变、环状染色体畸变等。三、非整倍体和多倍体－染色体数目异常NormalhumanKaryotype:46,XY三、非整倍体和多倍体染色体数目的改变，又称基因组突变。染色体数目的异常以二倍体细胞为标准进行命名。非整倍体(aneuploidy)：指增加或减少一条或几条染色体;如单体、三体、四体、缺体等，由于有丝分裂或减数分裂过程中染色体不分离造成。多倍体(polyploidy)指染色体数目成倍增加。三倍体、四倍体，由于细胞核分裂和细胞分裂不同步所致。类型公式染色体组整倍体单倍体n(ABCD)二倍体2n(ABCD)(ABCD)三倍体3n(ABCD)(ABCD)(ABCD)四倍体4n(ABCD)(ABCD)(ABCD)(ABCD)非整倍体单体2n-1(ABCD)(ABC)三体2n+1(ABCD)(ABCD)(A)四体2n+2(ABCD)(ABCD)(AA)双三体2n+1+1(ABCD)(ABCD)(AB)缺体2n-2(ABC)(ABC)注：A、B、C、D代表非同源染色体染色体数目异常的基本类型Down综合征：有三条21染色体，染色体数目为47条，为非整倍体。唐氏的临床特征为：严重智力低下，独特的面部和身体畸形(如宽眼距，低鼻梁，肌无力，肢体短小，及贯通手等)，先天性心脏病，消化道畸形等，白血病的发病率比一般人要高得多。患者的平均寿命在30岁左右。第三节外源化学物致突变作用的机制及后果化学物质致突变的靶点－诱导基因突变和染色体畸变的靶分子：DNA－诱导染色体数目改变的靶部位：有丝分裂或减数分裂的成分，如纺锤丝。致突变的机制：DNA损伤－修复－突变一、引起突变的DNA变化（以DNA为靶的直接诱变）DNA损伤：致突变物引起DNA变化的理化性质发生改变，可以表现为水解、脱嘌呤、脱嘧啶、异构互变、碱基旋转、解离，以及环境因素。(一)碱基损伤1.碱基错配：－烷化剂：提供甲基或乙基（乙基亚硝基脲）与DNA共价结合。－易烷化的位置：鸟嘌呤的N－7位，O－6位；腺嘌呤的N－1位，N－3位，N－7位。－结果：错配，改变DNA的二级结构。2.平面大分子嵌入DNA链－嵌入剂：某些大分子多环的平面结构能嵌入DNA单链的碱基之间或DNA双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间。－机制：共价结合－常见嵌入剂：9-氨基丫啶（移码突变物）－后果：碱基对的缺失或额外碱基对的插入。3.碱基类似物取代－－在DNA复制（DNA合成期）时掺入并与互补链上的碱基配对，引起碱基置换突变。2-氨基嘌呤取代鸟嘌呤4.碱基的化学结构改变或破坏－－对碱基产生氧化作用，破坏碱基的结构，还可引起链断裂。亚硝酸盐能使腺嘌呤和胞嘧啶发生氧化性脱氨，相应生成次黄嘌呤和尿嘧啶。1.二聚体的形成－紫外线和一些化学物作用于机体或细胞后，DNA同一条链上的两个相邻的嘧啶核苷酸共价连接，形成嘧啶二聚体。－后果：阻止DNA复制，引起细胞死亡。(二)DNA链受损2.DNA加合物和交联分子的形成－化学物或其活化产物是亲电子剂，易与蛋白质或核酸等生物大分子中的亲核集团（－OH、-SH、-N等）发生共价结合，形成加合物或者交联分子。－后果：－DNA加合物：活化癌基因，影响调节基因和抑癌基因的表达；－DNA－DNA交联：在DNA复制中不能解离，能够引起DNA复制和转录的停止，细胞死亡；－DNA－蛋白质交联：突变二、引起突变的细胞分裂过程的改变不以DNA为靶的间接诱变，