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第9章纳米中药9．1概述中药为中华民族的生存和繁衍做出了不可磨灭的贡献。在人类回归大自然的国际潮流中，人们对自身的保健意识不断提高，世界各国对包括中药在内的天然药物日益重视。统计数据表明全球约有80％的人以天然药物作为基本医疗保健手段，全球含中药在内的植物药销售额正以每年10%的速度递增，西方发达国家植物药市场的年增长率达到2O％以上，大大超过了化学药品的增长速度[1]。1997年，《中共中央国务院关于卫生改革与发展的决定》明确提出了“实现中医药现代化”的战略目标，在传统中药产业中引入与应用纳米技术，将能有效地改善中药制备技术及剂型的不足，使传统中药向产业化、现代化、国际化方向发展。随着纳米技术对药物研究领域的不断渗透和影响，纳米中药、天然药物的研究开发已经具有了理论上的可能性和实践中的可行性。在国外，纳米技术已经应用到植物药的开发上，美国FDA登记的有关紫杉醇的11个在研制剂中，涉及纳米制剂的就有7个。在国内，作为天然药物资源丰富的国家，我国政府和科技人员十分重视将纳米技术引入中药领域，从而带来全新的中药加工方法和工艺，加速传统中药向产业化、现代化、国际化发展。国家科技部将“纳米药物新剂型的研究及产业化”列为“十五”科技攻关计划，目的就是以中药药物的有效部位为切入点，利用纳米技术给药系统和纳米剂型的优势，研究药物有效部位纳米化技术、药物纳米粒子的贮存技术、纳米技术控释剂的制备技术，建立一套与纳米给药系统相匹配、能最大限度发挥药物制剂“纳米效应”的制剂技术，研究相应的质量标准，开发纳米药物新剂型[2]。目前，纳米中药研究的对象主要在黄酮、皂苷、萜类、挥发油和甾体类等这些药理作用明确，现有产品的市场占有率较高药物上，适应症主要集中在心脑血管疾病、癌症、风湿性疾病、骨质疏松等这些未来医药市场的发展重心上。在我国，尽管中药纳米制剂的研究和应用尚处于初始阶段，但也已取得了一些令人瞩目的成绩。目前已有注射用紫杉醇脂质体、益肝灵纳米粒口服液（灯盏花素）、注射用熊果酸纳米脂质体、灯盏花素滴丸、康莱特注射液（薏苡仁油脂肪乳）等多个采用纳米技术研制的新药上市或进入临床。中药纳米制剂也逐渐成为专利申请的热点，从2002年开始的连续3年内，纳米技术应用于中药领域的申请每年约有40项左右，并且呈稳态的上升趋势。本章将对中药纳米制剂的特点、制备方法、有待解决的问题等方面加以阐述。9．2中药纳米化的目的纳米中药是指运用纳米技术制造的有效成分、有效部位、原药及其复方制剂[3]，它是中药制成纳米粒子后的产物。纳米技术在中药的研究与开发中的应用具有广阔的前景，纳米中药也是中药实现现代化乃至迈出国门的重要途径。中药纳米化的主要目的如下：1增加药物溶解度，提高生物利用度，减少用药，节约中药资源药物产生的药理效应除与药物特有的化学组成相关外，与该药物制剂的物理状态同样密切相关。对于固体药物尤其是难溶性的固体药物而言，粒子的超细化对提高药物的生物利用度具有重要意义。药物制成纳米粒子后，大大增加了其暴露于介质中的表面积，促进了药物的溶解。由于载药纳米粒的粘附性及小的粒径，既有利于局部用药时滞留性的增加，也有利于提高药物与肠壁的接触时间和接触面积，且更容易穿透组织间隙，可大大提高有效成分的吸收速度和程度，从而增加生物利用度。把中药粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中，其渗透性或溶解度将大大提高。杨祥良等[4]利用惰性气氛的高能球磨装置，成功地制备了粒径小于100nm的纳米石决明。石决明平肝潜阳，清肝明目，其药用活性成分主要是Ca、Zn、Si等元素[5]。灌服纳米石决明粒子的动物，其血清中Ca、Zn、Si等元素的含量高于其它各非纳米组，说明石决明在纳米化后，机体对其吸收利用的程度增高，疗效可能增强。见图9-1、9-2、9-3。在纳米石决明组中上述3种元素在血清的时间——含量曲线中均有一峰值，而非纳米的各组均无峰值,说明纳米石决明的生物利用度大大超过非纳米石决明，这正体现了纳米粒子的特性。图9-1不同状态石决明各时点血清锌元素变化图9-2不同状态石决明各时点血清钙元素变化图9-3不同状态石决明各时点血清硅元素变化一般植物药的细胞壁是完整的，其有效成分中只有很小的一部分穿透细胞壁被人体吸收利用。通过对物料的冲击、碰撞、剪切、研磨、摩擦、分散等手段能把原料加工成微米甚至纳米级的微粉，在该细度下，细胞破壁率≥95％，细胞破壁后，细胞内的有效成分充分地暴露出来，有利于溶出。例如，将黄连原料经不同方法粉碎后分别得到粒径D50分别为83.52μm、3.23μm、480.2nm的黄连常规粉体、超微粉体和纳米粉体，分别进行体外溶出度试验，结果溶出4h时黄连纳米粉体和超微粉体的小檗碱溶出量比常规粉体分别增加43.5%和29.8%，而且，随着黄连粉体粒径的减小，小檗碱的溶出速率加快，黄连超微粉体和纳米粉体中小檗碱溶出速率比常规粉体大，而纳米粉体比超微粉体表现得更加明显[6]。丁志平等[7]进行不同粒径黄连粉在大鼠体内药代动力学的研究结果显示，黄连纳米粉体组、超微粉体组与常规粉体比较A和Ka值显著增大，而Ke值无显著差异(P0.05)，以纳米粉体中小檗碱的生物利用度为100%计，则超微粉体和常规粉体的相对生物利用度分别为82.42%和55.13%，表明黄连超微粉体与纳米粉体的生物利用度比常规粉体大。当以纳米粉体直接入药时，可溶性成分可以完全溶解于胃液，进入小肠后开始被吸收，由于颗粒超细，表面活性大，其不溶性成分也极易附着在肠壁上，快速被吸收，进入血液，且因附着力的影响，排出体外所需的时问较长，提高了吸收率，吸收量也会增加[8]。这样使药材真正地达到全利用，可减少用药剂量，提高生物利用度和药效，也能节省有限的药材资源，避免不必要的浪费，尤其对传统名贵药材的资源保护，具有极其重要的意义。2实现缓、控释和靶向定位给药，降低毒副作用中药毒性成分的蓄积问题最近受到社会的普遍重视，但有些中药由于其毒性成分就是有效成分，使其在制备和使用过程中均造成了一定的困难。采用纳米技术可控制它们的释放速度，增加它们的血浆清除率，为这些药物的使用开辟了新的前景。中药中的有效成分能否在靶器官蓄积到有效浓度一直是其研究中的一项难点。通过选用对机体或各种组织病变部位亲和力不同的载体制作不同粒径的载药纳米微粒，能使药物输送到期望治疗的特定部位。纳米级的载药徽粒进入机体后，大部分聚集在单核吞噬系统(MPS)丰盈的组织中，尤其是肝脏，可作为肝靶向给药系统的载体。在普通纳米粒表面通过物理吸附或共价结合一层或多层亲水性聚合物，制成“隐形”纳米粒(stealthnanoparticles)，可避开肝脏巨噬细胞尤其是枯否氏(Kupffer)细胞的吞噬，延长在血液中的循环时间[9]。通过优化隐形纳米粒的表面性质或控制药物载体微粒的大小，可以靶向到除肝脏外的其他器官或组织，达到靶向治疗的目的。中药土贝母抗癌有效成分TBMS严重的细胞毒性和刺激性阻碍了该有效成分的深入研究与开发。孙毅毅等[10]以a一氰基丙烯酸正丁酯为载体材料，研制了TBMS的肝靶向纳米粒(TBMS－PBCA－NP),制得D50为0.68μm、大小较均匀的纳米粒，体外释放达平衡时间与t1/2分别较注射剂延长26倍和19倍。纳米粒结构主要分布在肝脏组织中，且纳米粒对肺和肝脏的毒性明显较注射剂低，同时血管刺激性较TBMS注射剂大大降低。杨凯等[11]研制的平均粒径为85nm的葫芦素BE聚乳酸纳米粒(CuBE－PLA－NP)口腔癌周黏膜下注射研究结果显示，CuBE－PLA－NP对口腔癌颈淋巴结转移灶具有良好的靶向性，提高了颈淋巴结转移灶内药物浓度和延长药物持续时间，增强了疗效，同时降低了药物的全身毒副作用。由于血脑屏障的存在，目前许多药物均不能在大脑达到有效浓度，抑或达到有效浓度时，外周的毒副作用已经出现。而纳米药物表面吸附吐温－80等表面活性剂后，可使脑内浓度显著增高，有人认为这是由于药物躲避了网状内皮系统的吞噬作用，在脑血管蓄积的机会大大增加，从而使其更易通过血脑屏障。通过在纳米粒表面连接和血脑屏障具有高亲和力的配体，可能实现纳米粒的脑内定位给药，药物在脑内缓慢释放，避免了其外周的毒性[12]。一些中药如治疗头痛的引经药——白芷，以经过表面修饰的纳米粒为载体，可输送药物通过血脑屏障，定向到达中枢神经系统起到更好的治疗效果。应用纳米技术可使某些药性剧烈而作用时间短的中药如麝香、樟脑等以合适的纳米粒包裹，在体内起到作用缓和持久，副作用小的效果。3增强中药原有疗效甚至呈现新的疗效当颗粒尺寸进人纳米量级时，由于量子尺寸效应和表面效应，纳米粒子呈现出许多常态下所没有的新奇的理化和生物学特性。中药被制成纳米粒子后可能导致药物的理化性质、生物活性发生重要变化，使活性增强和产生新的功效。炉甘石纳米化后抑菌作用显著增强，与未纳米化的炉甘石比较，对金黄色葡萄球菌、埃希氏大肠杆菌和铜绿假单胞杆菌等细菌的抑制作用有显著差异[13]。灵芝是我国传统的名贵中药材，其具有抗肿瘤作用较强的活性成分及功能因子被包裹在极其微小的、直径只有6um，且具有坚韧双层包壁的灵芝孢子中。一般制剂及粉碎技术不能将其孢子破壁，也不能提取到其中的脂质活性物质。现在通过用高气流粉碎机粉碎至粒径呈纳米状态时，可将孢子破壁，使一部分原来不能释放出来的成分及功能因子被释出，并采用超临界二流体萃取技术，成功地萃取出灵芝孢子脂质活性物质，从而呈现新的疗效[14]。纳米技术在中药的外用制剂中亦具有广泛的应用前景。传统的中药透皮制剂多为硬膏、黑膏类，制备工艺简陋，药物吸收差，制约了中药透皮疗法的发展。皮肤是人体最大的器官之一，皮肤的间隙孔径多在20nm以下，角质细胞的通道孔径平均30nm。因此，将不易被人体皮肤和粘膜吸收的中药粗制剂做成纳米粒径的乳膏、贴膜和喷雾剂等透皮制剂，可增加药物通过皮肤间隙的穿透力和在吸收部位的吸收度。如天津研制的心宝贴膜中采用了超微乳化纳米级分散技术和贴膜贮库层辅料的纳米腔吸附技术，解决了中药易挥发性成分的纳米级分散和贮存技术工艺，临床总有效率为96％[15]。4改变中药传统的给药途径和剂型中药的给药途径主要是口服，纳米技术在中药制剂中的应用，将改变传统的给药方式并极大地丰富中药的剂型。对植物生理活性成分和有效部位用超音速干燥技术制成纳米级包囊，可将现有的复方中药改造成纳米级粉体，进一步加工成针剂、片剂、贴剂等。徐向田[16]发明的一种可防治非典的纳米中药，就是将金银花、黄芪、冬凌草等中药炮制后，采用微波萃取，减压浓缩和超高速射流技术，制成纳米中药粉剂。该纳米中药粉剂按要求制成合剂或注射剂后，体外试验发现有抗SARS病毒作用。5改善液体药物的性能，提高其稳定性挥发油是存在于植物体内的一类具有挥发性、可随水蒸气蒸馏、与水不相混溶的油状液体，具有多方面较强的生物活性。挥发油易挥发、易氧化、刺激性强、不稳定，若将其制备成纳米脂质体、微乳、固体脂质纳米粒等后喷雾干燥或冷冻干燥，或者将其包裹于β－环糊精中，制成一种粉末状的环糊精分子包囊，则可使挥发油液体药物固体粉末化，便于制成多种剂型，提高疗效。如武凤兰[17]采用喷雾干燥法制备的鸦胆子油干燥乳剂，具有良好的再分散性和稳定性。莪术油是由姜科植物郁金的根茎经水蒸气蒸馏而得的挥发油，呈浅黄或棕黄色，具有抗肿瘤、抗菌、消炎、增强免疫功能和抑制血栓形成的作用。但由于其具有很强的挥发性、不溶于水、味苦等缺点，限制了莪术油在临床上的应用。将莪术油制成β－环糊精包合物胶囊剂，可矫臭矫味，增大其水溶性，提高其生物利用度，防止莪术油挥发，增强莪术油的稳定性[18]。9.3纳米中药的制备纳米中药的制备是研究纳米中药的最基础也是最重要的问题。将纳米技术引入中药的研究时，不是简单地将药物进行粉碎至纳米量级，而是必须考虑药物的特性特别是中药组方的多样性及中药成分的复杂性，以及与其相匹配的载体的性能。例如：单味药可分为矿物药、植物药、动物药和菌类药等，有效部位和有效成分又包括无机化合物和有机化合物、水溶性成分和脂溶性成分等。因此，针对不同的药物及不同的剂型要求、用途等，在进行制备时必须选用合适