9第九章抗肿瘤药.

AntineoplasticAgent第九章抗肿瘤药物主要内容掌握熟悉了解掌握环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤的化学结构、理化性质及用途。熟练应用该类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。熟悉抗肿瘤药物的分类、生物烷化剂和抗代谢抗肿瘤药的结构类型，熟悉常用生物烷化剂和抗代谢抗肿瘤药的结构特点、作用特点。了解天然抗肿瘤药物和金属抗肿瘤药物及生物烷化剂、抗代谢抗肿瘤药的作用机理；学会认识药物的结构及疗效之间的关系。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结抗肿瘤药物学以致用主要内容重点难点环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤的名称、化学结构、理化性质、临床用途。典型药物的化学结构和结构特点。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用抗肿瘤药物主要内容概述第一节第二节生物烷化剂抗代谢药物学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用第三节抗肿瘤抗生素第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤药物主要内容学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用抗肿瘤药物概述第一节第二节生物烷化剂抗代谢药物第三节抗肿瘤抗生素第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物主要内容学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用抗肿瘤药物第一节第二节生物烷化剂小结抗代谢药物小结第三节抗肿瘤抗生素小结第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物小结主要内容单选题多选题问答题学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用案例分析抗肿瘤药物概述严重威胁人类健康的常见病和多发病；死亡率第二位---仅次于心脑血管疾病肿瘤定义肿瘤现状肿瘤治疗化疗作用药物分类1、肿瘤定义细胞或变异细胞的异常增殖形成的肿块；良性者称瘤：包在荚膜内，增值慢，不转移；恶性肿瘤：不包在荚膜内，增值快，转移；Cancer：螃蟹（汉译）。异常细胞的失控生长，无限制地向外周扩散、浸润。2、肿瘤现状2020年全世界癌症发病率将比现在增加50%。新患者由每年1000万增到1500万，死亡数由每年600万增至1000万。•目前我国每年癌症的发病人数约为200万，死于癌症的人数超过140万。•我国恶性肿瘤排行：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌及鼻咽癌。•每年的4月15日到4月22日是“全国抗癌宣传周”3、肿瘤治疗手术治疗化学治疗放射治疗生物治疗其它治疗4、化学治疗的作用用化学药物治疗肿瘤。强调综合治疗，主要作用有以下三方面：1、根治性治疗手段；2、术后辅助化疗；3、晚期肿瘤病人姑息性治疗手段。5、药物分类一）.生物烷化剂：氮芥二）.抗代谢药物：５－氟尿嘧啶三）.抗肿瘤抗生素：阿霉素四）.抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物：紫杉醇药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（ＤＮＡ，ＲＮＡ，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡．属于细胞毒类药物.第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents药物的分类与特点一．氮芥类二.亚乙基亚胺类三.甲磺酸酯及多元醇类四.亚硝基脲类五.金属铂配合物链接拓展氮芥类药物的起源氮芥类药物源于芥子气（硫芥，二氯二乙硫醚）。芥子气为无色或淡黄色油状液体，具有大蒜或芥末的气味，性质稳定。第一次世界大战期间芥子气被德国作为军用毒气使用，后来发现其对淋巴癌有治疗作用，但由于对人的毒性太大，不可能作为药物使用，后来对其结构进行改造得到了氮芥类抗肿瘤药物。SCH2CH2ClCH2CH2Cl芥子气一、氮芥类结构通式NRCICI载体部分烷化剂部分双--氯乙胺R=脂烃基，脂肪氮芥；R=芳烃基，芳香氮芥。β-氯乙胺类发现芥子气一次大战毒气，对淋巴癌有治疗作用，毒性大NH3CCICI氮芥作用机制---脂肪氮芥：先生成亲电性的高活性亚乙基亚铵正离子。RNCHCH2Ch2CH2ClClRN+CH2CH2Cl-Cl-RNCHCH2CH2CH2XCl-Cl-X-RN+CH2CH2XX-RNCH2CH2XCH2CH2Xquickquickslowslow先失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。作用机制---芳香氮芥：ArNCHCH2CH2CH2ClCl-Cl-ArNCH2CH2CH2CH2XCl-Cl-X-X-ArNCH2CH2XCH2CH2XArNCH2CH2ClCH2CH2+ArNCH2CH2XCH2CH2+quickquickslowslow典型药物N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride）盐酸氮芥:ChlormethineMeNCH2CH2ClCH2CH2ClHCl.盐酸氮芥的性质理化性质：易溶于水和乙醇,有腐蚀性；临床用途：第一个在临床中使用的抗肿瘤药，选择性差，毒性很大。稳定性：PH7(注射剂水剂PH3.0-5.0)NClClNOHOHH2OpH7衍生物：•载体为苯环和芳香氨基酸美法仑(溶肉瘤素)NCH2CH2ClCH2CH2ClHOOCNH2提高药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而提高药物的疗效Melphalan氮甲NCH2CH2ClCH2CH2ClHOOCNHO(Formylmerphalan)(+/-)-N-甲酰基-对-[双(-氯乙基)-氨基]苯丙氨酸环磷酰胺CyclophosphamideN,N-双-(-氯乙基)-N’-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物化学名：P-[N,N-双-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。CH2CH2ClCH2CH2ClNNHPOO环磷酰胺的性质理化性质：含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定。临床用途：抗瘤谱较广，毒性较小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。作用机制：潜效化-前药环磷酰胺的作用环磷酰胺毒性比其他氮芥类小A.分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性B.进入体内后，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，在肿瘤组织中的代谢产物是丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂，所以对正常组织影响小，毒性比其它氮芥药物小选择性:在正常组织中–—进行酶催化反应生成无毒化合物在肿瘤组织中–—缺乏正常组织所具有的酶异环磷酰胺IfosfamideNPONHCH2CH2ClOCH2CH2Cl——前体药物毒性小于环磷酰胺二、亚乙基亚胺类设计依据:在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过亚乙基亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团替派(Tepa):临床用于治疗白血病。塞替派(Thiotepa)：三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺，替派的前药。临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。分子中含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，须通过静脉注射给药。PSNNNPONNNThio-TEPATepa三.甲磺酸酯及多元醇类例如白消安（Busulfan,又称马利兰Myleran），化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇。白消安BusulfanOOSSOOOO——分子中含有磺酸酯基本品在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃本品是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，由于磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂可和DNA中的N发生分子内交联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应，从而使肿瘤细胞死亡作用机理:临床用途:主要用于治疗慢性粒细胞白血病，不良反应为消化道反应及骨髓抑制白消安Busulfan四、亚硝基脲类用于临床的例如：卡莫司汀，洛莫司汀(环己亚硝脲)，司莫司汀(甲环亚硝脲)，尼莫司汀等。具有β-氯乙基亚硝基脲结构典型药物卡莫司汀Carmustine,BCNU，卡氮芥1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲ClNNHONOCl临床用途:结构中的β-氯乙基具有较强的亲酯性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，主要适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢性神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等，其副作用为迟发性和累积性骨髓抑制作用机理:由于N-亚硝基的存在，使氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH值环境下分解，生成亲核性试剂与DNA组分发生烷基化，达到治疗作用ClNNHONO洛莫司汀Lomustine疗效不如卡莫司汀司莫司汀SemustineClNNHONO司莫司汀抗肿瘤活性优于前两者，毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤五.金属铂配合物Z-二氨二氯铂，1969用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等。为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物,但伴有严重的肾毒性顺铂Cisplatin性质：1．顺铂为亮黄色或橙黄色结晶性粉末，对光及空气不敏感，室温下稳定。2．顺式异构体有效，反式异构体无效。3．顺铂微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液中，低聚物可迅速转化为顺铂，因此不会导致中毒。作用机理PtNH3NH3CICIPtOH2OH2H3NH3NPtOHOHH3NH3N在体内水解为羟基络合物，破坏DNA结构，使DNA复制停止，阻碍细胞分裂这类药物是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的的分裂。进入体内后，顺铂可扩散通过带电的细胞膜，在Cl-浓度较高的条件下较稳定，进入细胞后，由于细胞Cl-浓度低，水解后呈羟基化物，该化合物比较活泼，与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构，进而丧失复制能力。顺铂是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药，不良反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑制、听神经毒性。为减小毒副反应，发展了第二代铂配合物，例如卡铂肾脏毒性、神经毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或略高。卡铂CarboplatinZ-二氨络(1，1环丁二羧酸)铂小细胞肺癌、卵巢癌疗效好，对膀胱癌和颈部癌不如顺铂，无交叉耐药性；肾毒性小，主要为骨髓抑制奥沙利铂Oxaliplatin稳定性好、水溶性高对黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、淋巴癌有效；外周神经毒性及骨髓抑制第二节抗代谢药物干扰正常代谢反应进行的物质称为抗代谢物。在体内通过抑制生物合成酶；或掺入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞丧失功能而死亡。抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2。这种改变应用了电子等排原理。一、嘧啶拮抗物氟尿嘧啶Fluorouracil氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。化学名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮HNNHOOF本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂，该酶被抑制使胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)合成失败，从而抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡.盐酸阿糖胞苷化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐。阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，发挥抗肿瘤作用。阿糖胞苷口服吸收较差，需注射给药。由于该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，因此需要静脉连续滴注给药。盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞白血病。NNH2NOOHOOHHO含有嘧啶酮结构和阿拉伯呋喃糖的结构，易水解失效二、嘌呤拮抗物巯嘌呤6-Mercaptopurine化学名：6-嘌呤巯醇一水合物，为黄色结晶性粉末，性质不稳定，遇光易变色。化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成，可用于各种急性白血病的治疗。NHNNNSH(6-MP)结构改造NHNNNSHNHNNNSSO3Na6-MercaptopurineTisupurine巯嘌呤,6-MP磺硫嘌呤钠(Tisupurine