ACEI类药物在慢性心力衰竭中的应用.

ACEI类药物在慢性心力衰竭中的应用——zdf心力衰竭的发展过程危险因素糖尿病高血压动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭心血管事件链是一系列以病生理为主线，将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条，心衰是心血管事件链的最后阶段。心力衰竭的发病机制•主要的发病机制之一是心肌病理性重构•导致心衰进展的关键：–心肌死亡（坏死、凋亡、自噬等）的发生，如急性心肌梗死、重症心肌炎等。–神经内分泌系统的过度激活导致的系统反应，其中RAAS系统和交感神经神经系统过度兴奋起着主要作用。切断这两个关键过程是心衰的有效预防和治疗的基础！《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》ACEI类药物在HF-REF治疗中的地位•ACEI被证实能降低心衰病死率的第一类药物，也是询证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的基石和首选药物。适应症：•所有LVEF下降的心衰患者必须且终身使用，除非有禁忌症或者不能耐受（I类A级）[1]•阶段A为心衰高发危险人群，应考虑ACEI预防心衰（IIa类A级）[1]•所有EF≤40%的患者，推荐使用ACEI的基础上联合使用β-受体阻滞剂（I类A级）[2]–禁忌症：曾发生过与服用ACEI相关的血管神经性水肿、过敏、严重的肾功能衰竭和妊娠期妇女。[1]--《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[2]--《ESC急慢性心力衰竭的诊断与治疗指南2012》ACEI类药物在HF-REF治疗中的地位——可用于心力衰竭的发展全过程•A期：发生心力衰竭的高危患者Ⅰ类控制收缩性和舒张性高血压(A)Ⅱa类对有动脉粥样硬化血管疾病、糖尿病、高血压病史者，ACEI有助于预防心力衰竭(A)•B期：有结构性心脏病，但是没有出现心衰症状的患者Ⅰ类近期或陈旧性心梗者应用ACEI（A）•C期：有结构性心脏病，目前或曾经有症状的心力衰竭患者Ⅰ类应用ACEI，除非有禁忌症(A);不能耐受ACEI者应用ARB(A)所有EF＜40%的患者，推荐使用ACEI的基础上联合使用β-受体阻滞剂。(A)•D期：进行性结构心脏病，休息时间也有心衰症状的患者患者对ACEI和β受体阻滞剂耐受性差，宜从小剂量开始，ACEI类药物易导致低血压和肾功能不全。β受体阻滞剂CIBISCIBISII1999CIBISIII比索洛尔2005MERIT-HF琥珀酸美托洛尔1999COPERNICUS卡维地洛2002MRARALES螺内酯1999EPHESUS依普利酮2003EMPHASIS依普利酮2011ACEICIONSENSUS依那普利1988SOLVD依那普利1991SAVE卡托普利1992AIRE雷米普利1993ACEI类药物在HF-REF治疗中的地位——心衰治疗的黄金三角CONSENSUS研究40%（P=0.002）是证明ACEI能降低心衰死亡率的第一个临床试验。入选病人：253例NYHAⅣ级心衰患者。Effectsofenalaprilonmortalityinseverecongestiveheartfailure.ResultsoftheCooperativeNorthScandinavianEnalaprilSurvivalStudy(CONSENSUS).TheCONSENSUSTrial.StudyGroupNEnglJMed.1987;316(23):142931%（P=0.001）27%（P=0.003）安慰剂组有510人死亡(39.7%)，伊诺普利组452人(35.2%)(减少风险，16%P=0.0036)。在有明显充血性HF和左心室功能不全(LVEF≤35%)的患者中,在常规治疗的基础上加用依那普利,与安慰剂相比较,在41个月的随访期间,病死率和因HF住院的患者均显著减少。SOLVD研究Effectofenalaprilonsurvivalinpatientswithreducedleftventricularejectionfractionsandcongestiveheartfailure.TheSOLVDInvestigators.NEnglJMed1991;325:293.SOLVD研究•一项meta分析评估了5项试验(其中3项在MI后1-3周内开始)共计12763例患者，这些患者的左室射血分数(LVEF≤35%或＜40%）和/或有临床心力衰竭。ACE抑制剂的益处如下：•总体死亡率更低(23%，安慰剂组为27%，OR0.80，95%CI0.74-0.87)。死亡率较低主要归因于进展性HF导致的死亡较少。治疗开始后不久获益就很明显，在治疗超过4年后获益继续增加。•因HF再次入院的几率较低(14%vs19%，OR0.67，95%CI0.61-0.74)。•MI的发病率较低(9%vs11%，OR0.79，95%CI0.70-0.89)，但脑卒中的发病率没有差异。•总体而言，死亡、MI及因HF导致的住院率都显著降低(OR0.72，95%CI0.67-0.78)。这相当于在每100例接受治疗的患者中，至少在7例患者中预防了一次事件。FlatherMD,YusufS,KøberL,etal.Long-termACE-inhibitortherapyinpatientswithheartfailureorleft-ventriculardysfunction:asystematicoverviewofdatafromindividualpatients.ACE-InhibitorMyocardialInfarctionCollaborativeGroup.Lancet2000;355:1575.危险因素糖尿病高血压动脉粥样硬化与左室肥厚心肌梗死重塑心室扩张充血性心力衰竭终末期心脏病与死亡死亡DzauV,etal.AmHeartJ.1991;121:1244-1263GISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVD-预防组TRACESOLVD-治疗组CONSENSUSHOPEEUROPAPEACEQUIETALLHATANBP2INVESTACEI全面干预心血管事件链LVDACEI类药物治疗HF-REF的机制•调节心内和/或血管内肾素-血管紧张素系统的反应•降低交感神经活性•增加激肽水平•改善内皮功能•降低细胞因子水平•降低高凝状态•调节血浆纤溶活性•影响肺功能•影响舒张功能•影响动脉顺应性•以及防止心脏和血管的不良重构ACEI类药物治疗HF-REF的机制•心内肾素-血管紧张素系统—有研究观察到在人类衰竭的心肌中，AngⅡ受体的一种亚型(AT1)的基因表达出现减少和选择性下调，并且这与血管紧张素Ⅱ的局部活性增强相符。AT1受体密度减少与β1受体密度减少平行发生。•AngⅡ局部活性增强可能部分源于心肌内ACE活性提高。有研究发现在终末期HF患者的心室肌中ACE结合位点增多，且集中发生于内皮细胞和心肌细胞，与AT1受体的模式相似。•有一种可能是ACEI调节了心肌细胞对心内RAAS的反应，该系统可能导致心肌肥厚和重构，这可能长期损害心室功能。肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体AT1受体血管紧张素原肾素AngIAngIIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素EDHF(内皮衍生超极化因子)无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACEACEPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.•心内肾素-血管紧张素系统ACEI类药物治疗HF-REF的机制缓激肽Ang-(1-7)血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激AngII血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激升高PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.Ang-(1-7)和缓激肽：协同拮抗AngII的不良作用肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体AT1受体血管紧张素原肾素AngIAngIIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素EDHF(内皮衍生超极化因子)无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACEACEPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.抑制抑制ACEI•心内肾素-血管紧张素系统ACEI类药物治疗HF-REF的机制ACEI类药物治疗HF-REF的机制•降低交感神经活性—HF患者交感神经系统活性增强。交感神经张力增加引起β-肾上腺素能反应的敏感性降低，导致运动时心率和心脏收缩力的增加变迟钝。此外，心肌交感神经活性增加可能由于去甲肾上腺素(NE)激活β-肾上腺素能受体而产生直接的有害作用，包括心肌细胞凋亡、逆转至胚胎型心肌蛋白(损伤收缩功能)，以及改变细胞间基质。•ACEI可降低交感神经活性。长期依那普利治疗会降低有症状的左心室功能障碍患者的NE水平，而且逆转心率对运动的迟缓反应。这些作用可能是由中枢交感神经传出减少和对压力感受器刺激的交感神经抑制反应增强介导的。1.PattenRD,KronenbergMW,BenedictCR,etal.Acuteandlong-termeffectsoftheangiotensin-convertingenzymeinhibitor,enalapril,onadrenergicactivityandsensitivityduringexerciseinpatientswithleftventricularsystolicdysfunction.AmHeartJ1997;134:37.2.GrassiG,CattaneoBM,SeravalleG,etal.EffectsofchronicACEinhibitiononsympatheticnervetrafficandbaroreflexcontrolofcirculationinheartfailure.Circulation1997;96:1173.3.Dibner-DunlapME,SmithML,KinugawaT,ThamesMD.Enalaprilataugmentsarterialandcardiopulmonarybaroreflexcontrolofsympatheticnerveactivityinpatientswithheartfailure.JAmCollCardiol1996;27:358.ACEI类药物治疗HF-REF的机制•激肽增加—ACE也是一种激肽酶，因此抑制ACE也可增加激肽的浓度，其中最重要的是缓激肽。缓激肽通过释放内皮一氧化氮使血管舒张，还可对心肌细胞产生直接的有益作用。HF患者对激肽的血管舒张反应似乎得以保留。•ARB不影响激肽的合成，所以并无上述激肽依赖性获益，但ACEI和ARB的临床获益似乎并无太大差异。1.WitherowFN,HelmyA,WebbDJ,etal.Bradykinincontributestothevasodilatoreffectsofchronicangiotensin-convertingenzymeinhibitioninpatientswithheartfailure.Circulation2001;104:2177.2.SuJB,BarbeF,HouelR,etal.Preservedvasodilatoreffectofbradykininindogswithheartfailure.Circulation1998;98:2911.ACEI类药物治疗HF-REF的机制•对内皮功能的影响—慢性HF伴有内皮功能障碍和内皮介导的血流依赖性血管扩张受损，后者很可能是由内皮释放一氧化氮减少和对一氧化氮的反应下降，以及内皮素增加所致。•ACEI可改善内皮功能，原因可能是通过增加缓激肽诱导的一氧化氮释放、使一氧化氮合酶表达恢复正常、降低氧化应激引起的一氧化氮降解，或者停止血管收缩剂类前