ACOS分享

哮喘-COPD重叠综合征：机遇与挑战2014-12-1515:13来源：丁香园作者：进洪鱼字体大小-|+西班牙巴塞罗那瓦尔德希伯伦大学医院呼吸科的Barrechequren等最近就哮喘-COPD重叠综合征在诊断、特征和管理方面的最新研究结果进行了综述，文章发表在CurrentOpinioninPulmonaryMedicine杂志上。现全文编译如下：摘要目前，哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）是慢性气道疾病谱中最常见的疾病，虽然二者之间存在明显差异，但在一个特定的病人身上，一些临床表现可能共存，这种疾病称为哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）。ACOS与吸烟的哮喘患者发展为慢性气流阻塞的描述一致，然而，既往哮喘病史不明，又缺乏特异性的生物指标使得ACOS的诊断变得困难重重。早在2007年，加拿大COPD指南指出，同时具有哮喘和COPD特点的患者需要不同的治疗方案，并推荐早期吸入糖皮质激素(ICS)治疗，这种特殊性和不同的治疗方案证明了，从众多COPD患者中鉴别出ACOS患者具有重要的临床意义。在认识到COPD患者对ICS治疗反应有限，而且长时间大剂量应用ICS导致相关副作用增加，识别对ICS有反应的COPD患者越来越引起大家的兴趣。ACOS的特性和更好的定义可能帮助鉴别对ICS有良好反应的COPD亚群，以区分多数表现为嗜中性粒细胞炎症对ICS抵抗的COPD患者。在过去几年中，不同表型的COPD特征越来越引起大家的兴趣，ACOS是一个明显的例子，符合诊断COPD临床表型的所有标准，包括对治疗的不同效果和反应。哮喘-COPD重叠综合征定义和诊断在过去几年中，从COPD和哮喘的角度定义ACOS引发日益增长的兴趣，一些作者将ACOS定义为具有与不完全可逆的气流阻塞相关的增高的气流变化症状。最近，Louie等将ACOS定义为两个临床表型：有部分可逆气流阻塞，伴有或不伴有肺气肿，或者一氧化碳弥散能力（DLCO）减低不少于预计值的80%，和COPD伴有肺气肿，具有可逆或者部分可逆的气流阻塞，伴有或不伴有环境过敏症或者DLCO的降低。最近一份来自于全球阻塞性肺病防治创议（GOLD）和全球哮喘防治创议（GINA）的文件描述ACOS为:持续气流受限通常具有哮喘和COPD相关的一些特征。临床上，ACOS通常与有较高的气流可逆性的COPD患者和（或）有吸烟史发展为不完全可逆气流阻塞的老年过敏性哮喘患者一致。已经证明哮喘、主动吸烟和特异性反应对发展为固定的气流阻塞有影响，这对曾吸烟的过敏性哮喘患者发展为COPD的特定性炎症和临床表现有协同作用。这些患者通常共享两种疾病的特征，在日常临床工作中很难将它们归类为哮喘或COPD。一些特征可以帮助我们识别ACOS。在COPD患者中，较高的可逆性是ACOS一个主要的不同方面，气道高反应性（BHR）通常存在于哮喘患者，尤其是有活动症状的哮喘患者，BHR经常没有症状，但已经被证明是发展成COPD危险因素之一。事实上，气道高反应性在2/3以上的COPD患者中存在，在已经确诊为哮喘或COPD患者中，严重的BHR与严重症状和一秒钟用力呼气量（FEV1）快速下降有关，因此，一些作者推荐应用激发试验，例如组胺，甘露醇、高渗盐等不直接引起气道平滑肌收缩的物质进行激发试验来鉴别COPD中的ACOS。另一种ACOS的诊断特征是痰液中嗜酸性粒细胞的存在，哮喘患者的炎症被认为是由CD4+T淋巴细胞调节的嗜酸性粒细胞炎症，然而COPD是由CD8+T淋巴细胞介导的噬中性粒细胞炎症。一项研究比较了稳定期伴有哮喘的患者和剩余的COPD，发现外周血和痰液中嗜酸性粒细胞计数在前者中明显升高。因为痰液中嗜酸性粒细胞在临床工作中不是常规的检查，反应此种炎症直接的标记物已经在进行研究，Chou等证明在COPD嗜酸性细胞气道炎症患者呼出气中一氧化氮(eNO)水平明显提高（诱导痰嗜酸性细胞3%），应用eNO23.5ppb界限值鉴别嗜酸细胞性炎症的敏感性为62.1%，特异性为70.5%。在寻找ACOS患者血浆和痰中生物标记物研究中，Iwamoto等研究了四种潜在的生物标记物，表面蛋白(SP-A)，晚期糖基化终末产物的可溶性受体(sRAGE)，髓过氧物酶(MPOs)，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)，ACOS患者较哮喘患者痰中MPO和血浆中SP-A明显升高，而与COPD患者比较只有痰中NGAL明显提高。有趣的是，在吸烟或者戒烟的COPD人群中，基因分析证明ACOS患者基因群组GPR65基因的单核苷酸多态性，尽管如此，但是这种技术还没有在每个中心应用，也不能作为临床实践中的诊断工具。为何鉴别ACOS患者如此重要，ACOS患者较COPD患者有更频繁的急性发作，同时具有更多的呼吸困难和喘息等症状（咳嗽和咳痰无加重），体力活动能力减弱，自我健康评估值较低，健康相关的生活质量受损，尤其相对于非急性发作期的COPD患者。结果是与哮喘或COPD患者相比，ACOS患者占有2-6倍多的医疗资源。哮喘-COPD重叠综合征的流行病学以大样本人群为基础的研究显示有呼吸道症状的成人患者有较高比例诊断为一种以上的阻塞性肺疾病，尤其是老年患者，deMarco等提示在普通意大利人群中，ACOS发病率在20-44岁，45-64岁，65-84岁年龄组分别为1.6%，2.1%和4.5%。拉丁美洲的一项慢性阻塞性肺疾病研究项目（PLATINO）观察到有相似的发病率为1.8%。最近有韩国的研究资料发病率为2.3%。更有趣的是已诊断为COPD的人群中ACOS的发病率，这种发病率可以从研究资料数据库和临床研究中估计出来，应用有效地数据库资料研究分析提示很高的ACOS发病率，因为诊断标准是在曾诊断为哮喘的COPD患者基础之上。应用这些标准，Soriano等发现ACOS发病率随着患者年龄增长而提高，估计年龄小于50岁的患者发病率低于10%，年龄大于80岁的患者发病率大于50%。在惠灵顿呼吸疾病调查中，ACOS的估计发病率为55.2%，Rhee等应用2009年韩国国家健康保险数据库资料发现，有54.5%的COPD患者曾经诊断为哮喘，很明显这个百分比高估了COPD患者中ACOS的发病率。有重度COPD的老年患者在生活中更易于就诊于健康专家，和已经被诊断为哮喘，无论正确与否诊断都记录在医疗档案中，观察发现数据库中的分享哮喘和COPD两个诊断的患者也支持上述观点。这些患者具有最严重的气道损伤和最高的并存病发生率。从临床研究中推断出的流行病学资料更可靠，在西班牙，一个全国共识会议制定了ACOS诊断标准，应用该标准，基于人口不同的研究确定了COPD患者中ACOS发病率在5%-21.3%之间。PLATINO研究描述了拉丁美洲的发病率为11.6%。在COPD基因研究中，Hardin等发现13%的COPD患者被内科医生诊断为哮喘。在一个499例COPD患者回顾性研究中，Golped等发现与吸烟相关的COPD相比，ACOS在生物燃料引发的COPD中更普遍,（发病率为5%比21.3%），建立一个统一的ACOS诊断标准非常重要，它使不同研究之间发病率有可比性。哮喘-COPD重叠综合征的治疗因为不是单纯的病人，ACOS患者被系统的排除在哮喘和COPD药理学实验之外，结果是，对这些病人没有关于很多最近的药理学治疗反应的明确资料。迄今为止，唯一完成的一项ACOS患者的临床试验是关于472例COPD和哮喘共存的患者应用噻托溴铵后对肺功能的影响，试验观察到应用噻托溴铵后肺功能得到改善，急救药品用量减少。然而ACOS和COPD的区别主要兴趣点还在于对类固醇激素的反应不同。一些研究证明，对于嗜酸性细胞炎症的COPD患者，应用ICS治疗后支气管炎明显减轻，临床症状和肺功能也有明显改善。此外，两项小的对照试验证明：依据最新指南，根据COPD患者支气管嗜酸性细胞炎症的强度处方给予口服或吸入的糖皮质激素，可以明显预防急性发作，提高健康相关的生活质量。总之，ACOS患者呈现出三种相关的主要特性，增强的气管和系统性嗜酸性细胞炎症，增加的可逆性气流，相比单纯COPD患者对ICS反应明显提高。这些特性显示，鉴定COPD中的ACOS患者，意味着对确定的ACOS在应用长效支气管扩张剂同时，应在早期实施ICS治疗。哮喘-COPD重叠综合征指南在国家指南中COPD表型指导的治疗逐渐得到认可，2007年加拿大的指南特别指出：如果COPD患者哮喘的成分突出，早期推荐ICS是正确的。随后2010年，日本COPD指南为COPD伴有哮喘的治疗设立了单独章节。西班牙COPD指南根据临床表现和特定的治疗方法将患者分为4种表型。其中一种是ACOS,考虑到ACOS诊断缺少共识，一个专家小组在一份共识文件中提出了诊断标准：主要条件：支气管扩张剂强阳性反应（大于400毫升，和FEV1大于15%）；痰中的嗜酸性细胞或曾经诊断为哮喘，次要条件：血清IgE总数升高，有特异性反应或有至少在2次测试中支气管扩张实验阳性的病史（大于200毫升，和FEV1大于12%）。诊断ACOS，患者必须满足2个主要条件或一个主要条件和2个次要条件。这些标准相当严格，代表非常保守的方法，直到从大量临床试验中得到更多证据，在特征和重叠综合症表型的不同反应方面的标准才可能更实用。事实上，最近西班牙的2项研究提示应用以前的标准鉴别出在吸烟相关的COPD患者中只有5-6%的患者符合ACOS的诊断标准。这个比值明显低于预计的哮喘和COPD并存的个体数量。最近发表于2013年6月的捷克共和国指南也包含了他们自己的ACOS诊断标准，与西班牙的相近。2014年，全球哮喘防治创议（GINA）和全球慢性阻塞性肺病创议（GOLD）发表了一个关于ACOS的联合文件，ACOS被定义为存在持续气流受限同时具有哮喘和COPD的一些特征。文件列出了哮喘和COPD没有的一些特征，并且建议当特定的患者具有相似数量的哮喘和COPD的特征时应诊断为ACOS。这种方法是直观的，而且相当不精确，因为没有指出多少特征是必须的，和（或者）他们是否在诊断ACOS中有同样的相关性，现存的一个例子是暴露于烟草烟雾是倾向于COPD的特征之一，然而在我们的观念中，吸烟（或者暴露于生物学燃料）是诊断ACOS的必要条件，持续气流阻塞在不吸烟的个体中不能诊断为ACOS。在本案中，诊断应为哮喘伴有不可逆的气流阻塞。如果没有明显暴露于吸入危险因素的条件，就不能假定哮喘COPD重叠综合症的诊断。所有指南对ACOS的药物治疗不同于剩余COPD患者的观点是一致的。ACOS个例对ICS的良好反应证明了在出现症状的患者初始治疗时选择应用支气管扩张剂的正确性。观点和未来的研究无论是否相信哮喘和COPD是一种病的两种表现这一荷兰假说，ACOS的确不同于COPD和哮喘，在许多方面，他们同时具有两种疾病的特征，但是在年龄、肺功能，心血管疾病等临床特征存在明显差异，更重要的是，他们对现有的抗炎治疗反应明显不同。COPD再也不能被认为是一种单一的用一个简单的治疗模式的疾病，越来越多的证据表明COPD是一种有不同的表现和表型的复杂疾病，治疗方案应根据气流阻塞的程度导致的特征进行调整，基于这种观点，ACOS是一个有可变性的明显的范例。与ACOS的相关性是识别哪些COPD患者对ICS有反应，这可能是年轻哮喘患者的结果，尽管他患有哮喘，开始吸烟，在原有哮喘基础上导致慢性气流阻塞。另外，一些成人吸烟的COPD患者可能表现出嗜酸性细胞炎症而没有已知的哮喘病史。迄今为止，COPD患者（最好年龄小于40岁）既往曾诊断为哮喘是ACOS的可靠标准，然而对于没有被正确的诊断为哮喘或忘记了哮喘病史的病人，为了避免误诊，研究可靠的生物标记物是至关重要的，需要更多具体的标准，但是ACOS最初的筛选可以通过临床病史和肺功能检查来实现。从实用观点来看，识别COPD患者炎症模式对ICS的反应将解决这个问题，正在进行的研究将阐明，血液嗜酸性细胞浓度对鉴别COPD亚群是否有作用，如果证实，ACOS研究的兴趣点可能转向嗜酸性细胞COPD，这种疾病易于诊断，有明确的治疗指导。结论ACOS的相关性是鉴别具有潜在嗜酸