ACS个体化抗血小板治疗

ACS个体化抗血小板治疗黄石市中心医院心内科李振龙第一部分ACS为什么要抗血小板治疗？抗血小板治疗有何获益？急性冠脉综合征（ACS）的概念在冠状动脉粥样硬化病变的基础上，病变斑块不稳定，继而斑块破裂、出血、血栓形成，引起冠状动脉不完全或完全性堵塞，导致冠状动脉内血流量减少的一系列病理生理过程的临床综合征。急性冠脉综合征（ACS）分类1、不稳定心绞痛（UA）2、ST段不抬高的急性心梗（NSTEMI）3、ST段抬高的急性心梗（STEMI）CK-MB或肌钙蛋白升高肌钙蛋白多不升高ACS的病理基础:易损斑块易损斑块:进展快、易破裂、伴有血栓性并发症可能性大的动脉粥样硬化斑块NaghaviM,LibbyP,FalkE,etal.Circulation.2003;108(14):1664-72.稳定斑块易损斑块血小板激活在ACS急性期血栓形成中的作用胶原暴露组织因子血栓斑块破裂内皮损伤血管收缩血小板活化血小板：粘附、聚集、释放凝血酶IIa凝血酶原II凝血瀑布纤维蛋白原纤维蛋白血流减慢血块收缩坚固急性期后斑块愈合缓慢，ACS病理基础长期存在NaghaviM,LibbyP,FalkE,etal.Circulation.2003;108(14):1664-72.VizioliL,MuscariS,MuscariA.IntJClinPract.2009;63(10):1509-15.罪犯病变/斑块非罪犯病变/罪犯病变外斑块•斑块愈合缓慢•血栓残留•内皮功能长期受损支架术后溶栓后PTCA后血小板激活、聚集血栓形成ACS患者常伴有多个冠状动脉粥样硬化易损斑块，急性期后该病理基础仍持续存在，有较高的再发风险ACS患者的规范化治疗：抗血小板治疗贯穿始终急性期长期二级预防血运重建溶栓治疗（STEMI）PCI、CABG非药物干预戒烟、控制体重、适度运动等抗缺血和其它治疗硝酸酯类、β受体阻滞剂、ACEI/ARB、CCB、他汀等药物治疗抗血小板：阿司匹林、氯吡格雷等ACEI/ARB，β阻滞剂等抗血小板治疗阿司匹林、氯吡格雷等控制心血管危险因素降压、调脂、血糖管理抗凝治疗肝素、低分子肝素等阿司匹林临床研究的荟萃分析：抗血小板治疗显著降低心血管事件发生风险Lancet,2009:1849-60ATT协作组的2009年荟萃分析显示阿司匹林二级预防：---降低严重心血管事件发生险19%---降低主要冠脉血管事件发生风险20%阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗获益显著CURE研究：国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照研究28个国家508个中心，共纳入症状发生24h内入院的UA/NSTEMI患者12562例其中64%患者仅接受药物治疗，36%患者接受PCI和/或CABG治疗波立维300mgLD/75mgMD+ASA组比安慰剂+ASA组相对缺血风险显著降低RRR=20%(P0.05)12个月心血管死亡/非致死性心梗/卒中非血运重建UA/NSTEMI患者RRR=18%(P0.05)血运重建UA/NSTEMI患者阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗获益显著CHARISMA研究：另一项国际多中心、前瞻性、随机双盲安慰剂对照临床研究既往MI患者3846例，发病至随机化的中位时间23.6个月对于既往MI患者，波立维75mgMD+ASA组相比安慰剂+ASA组相对缺血风险显著降低RRR=22.6%(P0.05)28个月心血管死亡/MI/卒中第二部分抗血小板治疗（无论是单抗or双抗）均显著降低了ACS患者的心血管死亡/再发心梗ACS患者的真实预后如何？ACS后患者6个月累积死亡率高：ACS后患者需要更强化的院内和出院后治疗ST段压低ST段抬高T波倒置10%8%6%4%2%0%0306090120150180从随机分组开始的天数6个月死亡率SavonittoS.JAMA.199924;281(8):707-138.9%6.8%3.4%GUSTO-IIb研究结果ACS后患者风险的长期存在UA/NSTEMI的累积年死亡率TonejaAK.EurHeartJ2004;25:20:2013-18各种死亡原因中70%因于心血管疾病!!!10.214.419.122.612344年份2520101550%死亡率UA/NSTEMI4年内的死亡原因再发心梗其他心血管疾病肿瘤非心血管疾病中国ACS患者院内接受双联抗血小板治疗极不充分0102030405060708090100AspirinClopidogrelHeparinBBACE-IARBCCBstatinsSTEMINSTEMIUAP%GaoR,PatelA,GaoW,etal.Heart.2008;94(5):554-60.CPACS=中国急性冠脉综合征临床路径研究（theClinicalPathwaysforAcuteCoronarySyndromesinChina）中国ACS患者出院后双联抗血小板治疗依从性下降明显92.744.670.075.729.880.487.319.467.923.359.469.90102030405060708090100ASA氯吡格雷BBACEI/ARBCCB他汀类出院时(n=2901)出院后12月(n=2388)25%21%6.5%7.8%5.4%BiY,GaoR,PatelA,etal.AmHeartJ.2009;157:509-516.e1.出院后随访12月，双联抗血小板药物使用率不足20％其中，氯吡格雷治疗率下降最为明显，不及出院时的1/2第三部分ACS患者远期预后差，原因是多方面的什么是血小板反应多样性(variabilityofplateletresponse,VPR)，当前对血小板反应多样性的最新认识特殊人群抗血小板治疗血小板反应多样性(VPR)：是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异。低反应者可能存在较高血栓风险，反之则增加出血风险“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的说法是不准确的,其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现VPR的机制目前尚不明确，可能受临床环境、遗传及细胞等多种因素综合影响新药同样存在VPR问题血小板反应与临床结局的相关性尚未明确血小板反应多样性！当前对血小板反应多样性的最新认识血小板反应多样性可能受多种因素影响AngiolilloDJ,Fernandez-OrtizA,BernardoE,etal.JAmCollCardiol.2007;49(14):1505-16.BhattDL.JAmCollCardiol.2004;43(6):1127-9.血小板反应多样性临床因素依从性差剂量不足药物吸收不佳药物相互作用遗传因素CYP基因多态性GPIa基因多态性P2Y12基因多态性GPIIIa基因多态性COX-1基因多态性细胞因素血小板更新加速CYP3A代谢活性降低ADP暴露增加P2Y12/P2Y1旁路上调COX-1抑制不充分COX-2mRNA过度表达VPR机制探讨：已知因素只起部分作用，更多其它因素值得关注已知的遗传和非遗传因素仅解释了VPR机制中的(11.5%)CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%HochholzerW,TrenkD,FrommMF,etal.JAmCollCardiol.2010;55(22):2427-34.根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素不同个体间治疗前即存在VPR,且与治疗后残留血小板反应显著相关未用任何抗血小板药物的健康人：治疗前即存在血小板反应多样性，并与治疗后残留血小板反应显著相关MichelsonAD,LindenMD,FurmanMI,etal.JThrombHaemost.2007;5(1):75-81.•研究旨在验证治疗前血小板反应多样性的存在及对氯吡格雷治疗后反应的影响。共计纳入健康志愿者25例，有或无冠心病(CAD,根据冠脉造影判断)的患者613例，通过4种独立的全血流式细胞分析方法评估血小板反应(20μmADP)。Pearson相关系数：r=0.8703,P0.0001接受ASA治疗患者：治疗前即存在血小板反应多样性，且多样性不会因氯吡格雷治疗而增加药代角度：新型P2Y12抑制剂或可减少或避免VPRSchömigA.NEnglJMed.2009;361(11):1108-11.以往药效学研究：基于健康人或稳定性CAD患者GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,etal.Circulation.2009;120(25):2577-85.GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,etal.Circulation2010;121:1188-99.健康人(n=68)稳定性CAD(n=110)稳定性CAD(n=123)稳定性CAD(n=98)BrandtJT,PayneCD,WiviottSD,etal.AmHeartJ.2007;153(1):66.e9-16.WallentinL,VarenhorstC,JamesS,etal.EurHeartJ.2008;29(1):21-30.新型P2Y12抑制剂可更快速、强效且持久地抑制血小板聚集，发生血小板低反应比例低最新临床研究：对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在高比例VPR为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性AlexopoulosD,XanthopoulouI,GkizasV,etal.CircCardiovascInterv.2012;5(6):797-804.PRU=P2Y12反应单位208PRU(事后分析的临界值)230PRU(研究设计中的临界值)采用VerifyNow分析法检测接受治疗后2h(临界值208PRU):替格瑞洛组46.2%出现血小板低反应普拉格雷组34.6%出现血小板低反应替格瑞洛与普拉格雷在ACS患者中存在起效延迟及个体间差异药代/药效学与最新临床研究的不一致，源自临床实际中ACS患者特有的病理状态药代/药效学分析健康志愿者或稳定性CADACS最新2项临床研究病变斑块形态与组成复杂：斑块数量/人↑坏死核心区域面积↑非钙化斑块↑斑块面积↑薄纤维帽斑块数量↑血小板体积与数量差异：平均血小板体积↑（潜在促血栓形成活性高）血小板数量↓（可能为血栓形成前状态）药物吸收减少或作用延迟：血流动力学紊乱全身血管收缩肾上腺素激活呕吐风险↑年龄↑体重↑肝肾等合并症↑多种药物联合使用vanVelzenJE,deGraafFR,JukemaJW,etal.AmJCardiol.2011;108(5):658-64.RanjithMP,DivyaR,MehtaVK,etal.JClinPathol.2009;62(9):830-3.ParodiG,ValentiR,BellandiB,etal.JAmCollCardiol.2013;61(15):1601-6.血小板反应与临床结局：相关性尚不明确新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势研究研究设计研究结论TRILOGYACS亚组研究1（2012）普拉格雷vs氯吡格雷，VerifyNow检测ACS患者基线及治疗后血小板功能未发现血小板反应与临床终点的发生存在相关性SCAAR亚组研究2（2011）VerifyNow、VASP两种方法检测明确出现支架内血栓(STh)和心梗(MI)患者血小板反应性对于PCI术后发生STh/MI事件者，血小板功能检测结果与结局无明确相关性ARCTIC研究3（2012）调控治疗组vs常规治疗组调控治疗组支架置入前后检测血小板活性，并据此调整抗血小板药物或剂量支架置入前后通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局1.GurbelPA,ErlingeD,OhmanEM,etal.JAMA.2012;308(17):1785