松香树脂酸及其衍生物的生物活性研究进展

《化学通报》在线预览版松香树脂酸及其衍生物的生物活性研究进展饶小平宋湛谦＊贾卫红商士斌(中国林业科学研究院林产化学工业研究所南京210042)摘要松香树脂酸是一种重要的天然可再生资源，具有独特的化学结构和多个手性中心，表现出广泛的生物活性，在医药及农药等领域有着重要的用途。本文按照松香树脂酸衍生合成的特点，对松香树脂酸及其衍生物的生物活性研究进展进行了综述，并对松香树脂酸及其衍生物的生物活性研究前景进行了展望。关键词松香树脂酸生物活性医药及农药综述展望ResearchProgressonBioactivitiesofPineResinAcidsandTheirDerivativesRaoXiaoping,SongZhanqian*,JiaWeihong,ShangShibin(InstituteofChemicalIndustryofForestProducts,ChineseAcademyofForestry,Nanjing210042)AbstractPineresinacidsareimportantrenewablenaturalresources,theyhavespecialchemicalstructuresandseveralchiralcentersandexhibitwiderangeofbioactivities,theyhaveimportantusesinthepharmaceuticalandinsecticidefields.Inthispaper,theresearchprogressonbioactivitiesofpineresinacidsandtheirderivativeswerereviewedaccordingtothecharacteristicoftheirderivativessynthesis,andtheresearchforegroundofpineresinacidsandtheirderivativeswerealsoforecastedKeywordsPineresinacids,Bioactivity,Pharmaceuticalandinsecticide,Review,Forecast随着资源与环境压力的增加，以及人们对可持续发展追求的不断深入，世界开始将目光聚焦到以天然可再生的生物质资源为原料，生产更加安全、高效的产品[1]。通过对天然资源进行结构修饰，制备具有较高附加值的衍生物是天然产物研究利用的一个重要方向[2]。松香是我国丰富的可再生资源，年产量居世界第一位，松香及其衍生物在手性合成、医药及化工等领域有重要的用途。树脂酸是松香的主要成分，是一系列具有氢化菲结构的三环二萜一元羧酸的混合物，具有多个手性中心[3]，有广泛的生物活性，树脂酸及其衍生物在抗炎、抗肿瘤、降低血液中胆固醇，抑制细菌生长等领域具有重要的用途[4]。松香树脂酸的三环骨架及羧基可以进行一系列化学或生物改性，通过引入不同的取代基或官能团可以得到一系列生物活性衍生物。本文按照松香树脂酸衍生合成的特点，对松香树脂酸及其衍生物的生物活性研究进展进行了综述，并对松香树脂酸及其衍生物的生物活性研究前景进行了展望。1松香树脂酸的生物活性松香的主要成分是树脂酸，各种树脂酸由于双键的位置及数量的不同而具有独特的性能，通过与有机胺成盐的方法可以对树脂酸进行分离纯化，进而可以进行生物活性的测试及衍生物的合成。松香树脂酸作为整体对皮肤有兴奋和抗毒作用，可用做祛痰药，改善支气管的分泌，可用做尿道杀菌剂，泥敷剂中的皮肤潮红剂，并可用作兽医常用的霜剂[3]。不同种类的松香树脂酸由于结构的不同导致生物活性的巨大差异，美国专利[5]报道，以质量份数为60%的枞酸（1）制成一种外用药膏可用于治疗烧伤等引起的皮肤外伤和糖尿病等造成的皮肤溃烂。Legrouyellee等[6]报道将枞酸作为一种药物可膜治疗刀伤、烧伤等。抗炎活性是枞酸的重要生物活性之一，Fernandez等[7]评估了枞酸的抗炎活性，经过口服和局部使用枞酸均能发挥积极的抗炎功效，其抗炎作用机理[8]为枞酸能够抑制与炎症及脂多糖相关的瘤骨α因子和环氧酶的蛋白质表达，枞酸是PPARγ的配体，能够大大活化其活性，因此，枞酸不仅能够作为抗炎药物，同时能够调整脂质代谢和治疗动脉硬化症。Puranik等[9]报道枞酸可以用作微胶囊的壁膜，该壁膜在人体内易于溶解，具有良好的传递性能并对胃有保护作用。Fernandez等[10]报道枞酸可作为11β-HSD1、11β-HSD2以及有机体中前列腺素E2(PGE2)等多种激素的抑制剂，对亚硝化、肿瘤坏死因子及白血球内转移物有微弱的影响。Ulusu等[11]报饶小平男，29岁，博士，现从事天然产物的研究与开发。＊联系人中国工程院院士，E-mail:[e-mail]国家自然科学基金项目资助(30771690)及林业公益性行业科研专项项目资助（200704008）《化学通报》在线预览版道枞酸可作为大豆5-脂肪氧酶的抑制剂，有可能抑制人类的5-脂肪氧酶，由于脂肪氧酶能导致白血球的生物合成，因此枞酸能够用于治疗过敏反应，可以用于治疗包括敏感症、哮喘、关节炎、牛皮癣等在内的各种疾病。Capasso等[12]报道枞酸能够有效抑制角叉胶引起的老鼠手掌水肿，通过抑制髓过氧物酶活性表明，其活性经受嗜中性渗透到发炎组织，对前列腺超营养引起的相关紊乱有治疗作用。Francisco等[13]报道枞酸是一种两亲分子，能有效地影响天然磷脂生物膜(包括卵磷脂和磷脂酰乙醇胺)的结构和多形态性能，枞酸能够影响DPPC和DEPE的相变，从而能够影响磷脂膜功能，进而影响油脂或者蛋白质的膜功能。Taoyuan等[14]报道枞酸可作为治疗子宫癌、肝癌、乳腺癌药物的辅助试剂，枞酸或脱氢枞酸与抗癌剂结合，可以提高抗癌药物在细胞质膜中的渗透性，增强药效。Mellanen等[15]报道枞酸及其衍生物能够抑制Epstein-Barr病毒活化，能调整神经细胞的功能。Villalain等[16]用高效核磁共振技术(NMR)研究枞酸与等离子膜的相互作用，枞酸位于等离子膜栅状结构的顶端，枞酸的羧基与磷脂的酯基靠近，但是不超过膜中磷脂分子的C4/C7原子。Sekido等[17]发现枞酸在一定浓度下非特异性地抑制(Na,K)-ATP酶的活性[17]，由此提示象其它具生物活性的二萜类化合物一样，该酸实际上能够引起细胞膜的结构破坏。松香树脂酸中(1~5)为枞酸型树脂酸，(6~11)为海松酸型树脂酸。脱氢枞酸(2)被认为[18]是松脂中主要的体内外抗尼古丁的物质，当服用10μg剂量时，它可以抵消吸一支烟所引起的升血压和心动过速作用，静脉注射脱氢枞酸，它所产生的血管松弛作用，可阻断由尼古丁引起的动脉收缩。长叶松酸(3)在较高浓度下可以作为昆虫拒食剂[3]。新枞酸(4)是一种天然的抗肿瘤试剂，同时是一种有用的手性药物合成原料[3]。崔秀君等[19]发现异海松酸(6)可以作为抗结核和镇静、镇痛剂的有效成分。异海松酸比其他的树脂酸对一些Leppideptera物种包括桃红幼虫等具有更高的抑制活性。异海松酸比一般树脂酸更能抑制包括品红螟蛉在内的某些鳞翅目幼虫的发育[20]。异海松酸和枞酸具有抑制葡萄球菌活性[21]。异海松酸能够通过引导高电导率钙离子活化HEK细胞中的钾离子通道，能够刺激细胞内储存的钙离子的释放，另外，异海松酸能够抑制鸟氨酸脱羧酶，这种酶与肿瘤的产生密切相关，异海松酸还具有对吉普塞蛾的拒食活性[22]。含有山达海松酸(7)为主要成分的鸡毛松枝叶提取物[23]经药理筛选，发现对HT-29、A-549、MCF-7等瘤株有抑制作用，显示出良好的抗肿瘤活性。Smith等[24]利用LC50值对8种纯树脂酸的毒性进行了测定，树脂酸的毒性与其在水中的溶解性能关系密切，脱氢枞酸的溶解度最大，毒性最低，异海松酸溶解度最小，毒性最大，海松酸型树脂酸比枞酸型树脂酸的溶解度小，毒性大。松香树脂酸和锌通常用作牙齿治疗的复合组分[25]，松香树脂酸纯组分对人体PMN细胞毒性研究表明，松香树脂酸表现出剂量相关的细胞毒素效应，锌含量的增加可以抑制它们的毒性，纯组分树脂酸的毒性比天然松香的毒性强，其中异海松酸的毒性最强，其次为左旋海松酸(5)、新枞酸、脱氢枞酸及枞酸。这就是不同来源的松香毒性不一样的原因。运用人类胚胎肾中293种细胞研究了海松酸及其结构相近的8种树脂酸对高电导钾离子通道的影响[26]，在全细胞电压夹下对BK-1通道的测量表明，海松酸(8)、异海松酸、山达海松酸、二氢海松酸(12)、二氢异海松酸(13)等六种树脂酸对BK-1的促进作用在非常接近的浓度范围(1–10μM)，然而枞酸没有作用。无论从细胞膜的任何一方进行处理，海松酸都能导致钙和钾离子浓度的增加，虽然海松酸与枞酸结构相近，但枞酸没有此功效，原因是C13位连接的基团能对离子通道产生明显的影响。从陆地植物中分离出来的陆地酸(14)具有松香树脂酸三环二萜结构[27]，具有抑制葡萄球菌活性及潜在的抗生素辅助效应。12345COOHCOOHCOOHCOOHCOOH678910COOHCOOHCOOHCOOHCOOH《化学通报》在线预览版11121314COOHCOOHCOOHCOOH2松香树脂酸衍生物的生物活性2.1羧基改性衍生物的生物活性树脂酸的羧基经过一系列化学改性可得到生物活性衍生物，其中胺基改性产品是研究得较多的一种，脱氢枞胺（15）可与酸或酚类物质成盐，其中研究得较多的是脱氢枞胺醋酸盐（16），脱氢枞胺醋酸盐能有效地用于杀藻、杀细菌、霉菌、腹足类动物和其它害虫[4]。Heinrich等[28]报道合成了具有杀虫活性的脱氢枞胺五氯酚盐（17），该产品可用于木材杀虫剂，还是一种极好的绳索、黄麻制品、纺织品和木材的防腐剂。王延等[29-30]以脱氢枞胺为原料合成了N-脱氢枞基氨基乙基磺酸钠（18）、N-脱氢枞基季铵盐（19）等脱氢枞胺类两性表面活性剂，对革兰氏阳性菌及阴性菌表现出一定的抑制性，且具有明显的选择性。+[]-1516171819+[-2+[]-CH2NH2CH2NHCH2CH2SO3NaCH2NH3RR=AcCH2N(CH3)2R1RR1=CH3,CH2CH2OH,CH2C6H5R2=CH3SO4,ClCH2NH3RR=C6Cl5OWilkerson等报道[31-32]以脱氢枞胺为原料合成了脱氢枞胺的多种衍生物（20~24），它们是磷脂酶-A2潜在的抗体，具有抑制甲亢活性。为了使盘尼西林G变成便于储存的制剂，Cannon等[33]使脱氢枞胺与乙撑胺反应，得到的产物在有机溶剂和水中与盘尼西林G结合成为不溶于水的盐（25），在对动物的试验中没有副作用。Steck等[34]利用脱氢枞胺和环氧乙烷聚合得到一种具有抗血吸虫病的N-聚氧乙烯脱氢枞胺（26）。Goodson等[35]研究了脱氢枞胺及其N取代衍生物（27-30）的杀菌活性，在3-12mg/mL浓度范围内对平板阳性菌及阴性菌有活性，有快速的杀菌作用。..2nRR12n=2,3HClHCl20212223CH2N(Ac)CH2CH2CHN(Ac)FHOOCNFCR1R2=O,NOMeR1=OH,NH2.HClCH2NHCH2CH2NHCH2CH2NH(CH2).HCl2盘尼西林G盘尼西林G242526CH2NH(CH2CH2O)nHCH2NHCH2CH2NHCH2CH2NH(CH2)3CHMeNH2《化学通报》在线预览版272829CH2NHNNH2OOClNNOOH2NNH2OCH2NHCH2NHNNOONH2NH2OSClFSepulveda等[36]报道树脂酸羧基衍生物（31-32）具有抗胃下垂及细胞霉素活性，对于抗胃下垂活性，在18位醇取代的活性最高，酯化后活性大大降低，产物中含氮及卤素的产物对