搜索
Alpha-lipoicacidasapleiotropiccompoundwithpotentialtherapeuticuseindiabetesandotherchronicdiseasesMariliaBritoGomes1*andCarlosAntonioNegrato2α-硫辛酸作为潜在治疗糖尿病和其它慢性疾病多功能成分，α-硫辛酸的化学名为：(±-5-[3-(1,2-二硫杂环戊烷)]-戊酸，是天然存在的物质，其主要功能作为氧化代谢的不同酶，1937年Snell发现ALA，1951年Reed分离到ALA。1959年德国首次用于临床治疗毒鹅膏急性中毒，这是一种分布于欧洲的蘑菇，通常食用后会引起中毒死亡。然而很快同一作者叙述用于治疗神经病变的症状。当今认为ALA或它的还原形式二氢硫辛酸（DHLA）具有许多生化功能，如作为生物抗氧化剂、金属络合剂，还原其它抗氧化剂如维生素C，维生素E和谷胱甘肽(GSH)的氧化形式，调制一些信号传导通路，如胰岛素和NFκB。有证据表明ALA有改善失调的内皮功能和减少运动训练后的氧化应激，它也保护性抑制动脉粥样硬化的发展。现已经假定ALA以上提到的这些作用可能成为许多很大流行病意义的慢性疾病潜在的治疗药物，同样有经济意义和社会影响，如糖尿病及并发症，高血压，阿尔茨海默病，唐氏综合征，认知缺陷和某些肿瘤目前作为食物补充物的ALA在患者医学和营养处置方面的应用不断增长。生物合成、生物化学特性，吸收和生物利用度ALA是通常食物的一种成分，如存于蔬菜（菠菜，卷心菜和番茄）和肉类（主要内脏），在许多食物补充物中也有ALA存在。在植物的动物的线粒体通过辛酸和半胱氨酸（作为硫的供体）的酶反应合成ALA，作为含硫的物质，认为ALA是一巯基成分。哺乳类细胞可以通过线粒体硫辛酸合成酶(LASY)的作用合成ALA，在不同的临床状态下可以下调该酶的活性。ALA存在两种对映体（光学异构），R和S型，对于线粒体氧化代谢酶，R型是主要的辅助因子，因为它加入到与赖氨酸残端（硫辛酰胺）氨基有联系的酰胺键.，R-ALA作为以下酶的辅酶，在两个关键性的氧化脱羧反应中起作用，即在丙酮酸脱氢酶(PDH)复合体和α-酮戊二酸脱氢酶复合体中，丙酮酸脱氢酶是由3种酶组成的多种酶的复合物，通过3步催化不可逆丙酮酸氧化脱羧化成为乙酰辅酶A(acetyl-CoA),它是三羧酸循环的一个成分。硫辛酸可以接受酰基与丙酮酸的乙酰基，形成一个硫酯键，然后将乙酰基转移到辅酶A分子的硫原子上。形成辅基的二氢硫辛酰胺可再经二氢硫辛酰胺脱氢酶（需要NAD+）氧化，重新生成氧化型硫辛酰胺。α-硫辛酸含有双硫五元环结构，电子密度很高，具有显著的亲电子性和与自由基反应的能力，因此它具有抗氧化性。丙酮酸脱氢酶、α-酮酸脱氢酶分支链(KGDH)。以上其它酶也催化其它α-酮酸的氧化脱羧化如α-酮戊二酸盐,valine,亮氨酸,异亮氨酸。R-ALA也是甘氨酸裂解系统降解甘氨酸为丙酮酸的辅酶。ALA（以R,S的混合物存在）的吸收和生物利用度已进行研究，两种对映体的绝对生物利用度不超过40%，随食物的摄取而降低。因此ALA必须在进食前30min摄取。某些研究已经表明：R-ALA在一些代谢通路比S-ALA有更强的生物活性。ALA口服后被胃肠道吸收并转运到不同器官，因为它容易通过血脑屏障如脑。独立于最初来源（食物或营养补充物），在肝脏ALA还原为DHAL并代谢成不同产物，如二去甲硫辛酸盐和四去甲硫辛酸盐和肾排泄。一些系统已经于ALA的细胞转运有关，如钠依赖转运，通过SLC5A6基因产生跨膜蛋白，该蛋白也位移其它维生素和辅酶。这两种转运体也应答ALA小肠摄取。抗氧化特性目前认为ALA和它的还原形式DHLA是强大的天然抗氧化剂，具有清除多种活性氧能力。值得注意的是没有提出两者一致的特殊清除能力，如在实验研究（意味环境对于证实它的清除能力可能是重要因素的实验研究水相和膜相ALA与DHLA的清除能力不同。这些结果在表1中显示，由于它们有两型特性（在细胞膜和细胞浆抗氧化作用）ALA/DHLA有一些超过其它抗氧化剂如维生素E和C的重要优点。ALA/DHLA可以使其它抗氧化剂，如维生素E和C，还原/氧化型谷胱甘肽(GSH/GSSG)再生。谷胱甘肽是含谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸的巯基三肽。它们的生物合成依赖底物（半胱氨酸）的利用，ALA/DHLA（转变胱氨酸为半胱氨酸和基因的表达）促进它的合成，考虑到后一作用，ALA/DHLA是核因子红细胞2相关因子（Nrf2）为调节抗氧化基因表达转移到核的激活剂/诱导剂。.GSH也与昼夜节律相联系，在不同细胞内有许多不同功能如衰老，氧化平衡和污染物脱毒。实验研究也叙述ALA的致氧化作用，但只有在人高于通常口服或静脉灌注后血浆浓度时出现，ALA/DHLA的致氧化作用的机制尚不清楚，可能与直接或间接反应有关，如DHLA通过半泛醌.氧化，以维持Nrf2（通过与Keap1蛋白的联系）进入细胞浆，导致包括许多抗氧化基因的细胞保护转录抑制，或Nrf2以依赖Keap1作用的方式泛醌化。络合金属特性对于大多数有生命群体,络合是一种有力的功能，一种络合剂在绝大多数系统有重要功能，因为它可以中和有潜在氧化作用的成分，虽然络合治疗在金属中毒的临床治疗中起重要作用，虽然在某些疾病如糖尿病，心血管和神经退行性疾病中的运用有争论，但已经成为广泛讨论的内容。.认为ALA/DHLA具有络合剂的特性，因为它在体和体外通过不同的作用机制络合两价金属离子,ALA络合大部分Mn2+,Cu2+,Pb2+和Zn2+.除以前提到的离子，DHLA也能够络合Hg2+和Fe3+.铁和铜离子在活性氧产生过程中都是重要参与者。然而ALA/DHLA作为络合剂发挥作用并不引起金属耗竭。对信号转导系统的影响胰岛素通路ALA在胰岛素代谢通路中有许多作用，两种异构体之间对葡萄糖的摄取、糖原的合成的影响之间存在某些差异。研究显示R-ALA增加GLUT1和GLUT4位移到体外培养脂肪细胞膜和骨骼肌细胞膜，这些作用与增进胰岛素信号通路蛋白活性有关，如胰岛素受体(IR)，胰岛素受体底物1(IRS1)，Phosphatidylinositide3-kinase(PI3K)和蛋白激酶B(AKT)。这些作用在胰岛素抵抗动物模型，Zucker大鼠也观察到此现象，目前仍存在矛盾，ALA的这种作用是否胰岛素依赖。在离体大鼠肌肉模型ALA抑制糖原的合成，该作用被认为有致氧化剂作用，对于糖的处置S-ALA不显示有意义的影响。.NuclearfactorkappaB核因子κB(NfKB)是转录因子，由于NFkB可结合于一个抑制NFkB活性的激酶IKK，故在细胞浆内保持无活性状态，氧化应激与高血糖有关，假设其它状态如病毒，某些病原体和辐射的存在磷酸化IkB（导致NFkB降解，释放和激活，后NFkB位移到细胞核引起与炎症，血管粘附和单核细胞有关的一些分子转录。ALA可能因为通过调制上游激酶如MAPK，抑制IkB的降解来抑制NFkB的作用，或通过再生维生素E导致抑制蛋白激酶C（可磷酸化IkB）,ALA的这作用似不依赖于它的抗氧化作用。一些在大鼠体内外的研究已经显示ALA的抗炎作用，但在人很少研究。AMP蛋白激酶ALA在外周组织和脑（下丘脑）对5’AMP激活蛋白激酶(AMPK)的表达和活性有一些重要功能。认为AMPK是包括与代谢、应激响应、细胞周期和衰老有关的许多细胞内通路的多功能蛋白。AMPK在联系营养因素和肿瘤上起重要作用，认为有希望成为肿瘤预防和治疗的靶位。AMPK是细胞能量感受器，可被肝激酶B1(LKB-1)和Ca/钙调素依赖蛋白激酶(CaMKK).激活。AMPK激活促进葡萄糖异生酶合成，脂肪酸合成的转录事件下调和通过葡萄糖和脂肪酸氧化导致ATP产生增加的代谢通路上调，然而AMPK可独立于胰岛素作用，诱导GLUT4位移到细胞膜。迄今仍然不清楚ALA在外周组织如何诱导AMPK激活。根据一项培养肌原细胞研究，ALA可间接通过激活CaMKK增加AMPK的激活，而通过增加细胞内Ca2+而激活CaMKK，抑制CaMKK可消除这种激活。事实上，ALA-AMPK也可以通过增加蛋白激酶-PPAR受体-γ辅助激活1α（PGC-1α）应答于线粒体生能的信号通路增加能量消耗。以上所有来自ALA激活AMPK的作用会引起血糖降低，胰岛素敏感性增加和可能体重降低。最近叙述ALA对AMPK在培养胰岛细胞瘤和体外郎晗岛的作用，在葡萄糖低浓度2.8mM和高浓度15mM,导致胰岛素分泌减少25-30%。在急性和慢性给予ALA时均可观察到此现象。在考虑后一作用时，另外一个实验在大鼠培养细胞核胰岛显示ALA对2-脱氧-D核糖引起氧化损伤和胰岛素表达的保护作用，这种保护作用似与增加细胞内GSH浓度有关。两项研究带来ALA对β细胞多种作用的重要信息，这些研究的设计，在这些实验ALA的刺激和浓度可归结于发现的不同结果。ALA通过抑制ATP产生的代谢应激，如缺血，低氧，葡萄糖剥夺和氧化应激调制脑AMPK的活性。最近实验神经模型的研究指出AMPK超越能量感受器的可能作用，某些报告脑保护作用，而其它报告有害作用。这种差异可能与培养基所加的葡萄糖剂量有关。已经证实下丘脑在食欲和能量消耗的中枢调节中发挥重要作用。ALA通过抑制下丘脑AMPK的活性发挥抗肥胖作用，在这方面ALA有降低食欲作用和可能成为抗肥胖药。ALA剂量与它在实验研究作用的关系在体外实验研究ALA（10umol/L–5）和葡萄糖（2.0mmol/L-15mmol/L）所用的浓度范围很广，观察到清楚的浓度-效应关系，大部分这些研究并没有说明用那一型ALA,是混旋体，还是单纯R或S型。在一项研究用ALA激素样混合物。为不同目的的动物实验中也注意到同样现象，当所用剂量作为百分比描述道以mg/rat叙述，或以mg/kg进行描述，范围从20～100mg/kg.如在体外研究所描述，在体研究也没有说明何种类型的ALA。以上所提到最近所报道ALA在不同细胞的作用不同。应该考虑所有这些信息，通常人的剂量600mg的吸收率，在摄取后30min血浆峰浓度为4ug/ml，相当于0.0194mmol/LALA除糖尿病外的临床应用脑病和认知缺陷脑是消耗昂和氧的主要器官，虽然相应于体重的2%，神经元和星状细胞是神经代谢中最活跃的成分，认为是神经代谢偶联。目前认为在神经退行性疾病和脑损伤的出现，氧化应激，ROS的产生于抗氧防御之间不平衡，起重要作用。但脑对氧化应激引起的损伤非常敏感，已经有报告在一些脑疾病和与认知缺陷有关的疾病如唐氏综合征和AD，认为ALA作为抗氧化剂而应用。在以随机、双盲和安慰剂对照在痴呆前的唐氏综合征患者进行的临床试验，用维生素E900IU,+200mg维生素C+600mgALA,2年没有显示认知缺陷或认知下降稳定有改善，这些患者发展成AD的危显示险增加，认为氧化应激是唐氏综合征的重要特征。在AD,ALA与N-乙酰半胱氨酸有关，在降低caspase蛋白（在AD患者应答于凋亡过程）成纤维细胞已经显示抗氧化应激的保护作用，在AD三倍体转基因动物模型ALA能改善神经元的可塑性，相似二甲双胍作用改善脑胰岛素信号的许多通路，迄今仅2个临床研究强调在AD患者应用ALA,每天600mg,二项研究均为开放型，一项9名患者参加12个约，另外一项研究有13名患者参加，24个月，两项研究均显示用药减慢病的进展。ALA与动物运动训练模型有联系已经观察到有些抗氧化酶增加。肥胖在全世界肥胖的发病率不断增加已经成为重要的流行病，因为它平行于糖尿病和心血管疾病的发病，这两种状态均与胰岛素抵抗，血浆游离脂肪酸，致炎细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF-α)，白介素6增加，脂联素（认为是一种保护性细胞因子）降低。以上提到的机制似与氧化应激和NfκB有关。ALA有许多作用，可能导致如激活外周和脑组织AMPK而减轻体重，抑制NfκB和脂肪细胞分化。动物研究显示将ALA与高脂肪食物同时喂大鼠与对照组比较可减轻体重增加和较好的血脂状态，其中某些作用如剂量依赖地增加HDL胆固醇，降低LD