7第七章气雾剂

1第七章气雾剂、喷雾剂与粉雾剂第一节概述一、概念及现状1.定义：（1）气雾剂（aerosols）、喷雾剂（sprays）与粉雾剂（powderaerosols）是药物经特殊的给药装置给药后，药物进入人呼吸道深部，腔道粘膜或皮肤发挥全身或局部作用的一种给药系统。（2）气雾剂是指借助抛射剂产生的压力将药物从容器中喷出。（3）喷雾剂是借助手动机械泵将药物喷出。（4）粉雾剂则是由患者主动吸入。2.历史及现状气雾剂的前身可上溯至古代，在中国有吸入燃烧药树脂的烟来治病的例子；在欧洲有吸入氯乙烷气雾进行麻醉的例子。现代气雾剂起源于1862年，Lynde提出了用气体的饱和溶液制备加压包装的概念。1926年ErikRotheim研制出了第一个用于杀虫的带阀门的压力容器，而后又出现了用碳氢化合物做抛射剂的气雾剂，但其缺点是易燃、易爆、难控制。1946年，Neodesha等推出了用氟利昂做抛射剂的气雾剂，该系统易于操作，成本低，从而扩大了气雾剂的应用范围，并逐步用于医学领域，如治疗烧伤、感染等皮肤疾患。1956年，Rick等首次应用定量阀门并于用呼吸道给药，充分发挥了该剂型的优点。其后，气雾剂及其技术快速发展，与气雾剂类似的剂型，如粉雾剂、喷雾剂虽时用时间较短，同样也迅速发展。局部给药、抗生素药、抗病毒药、抗肿瘤药、蛋白质多肽药等。胰岛素肺部给药一些疫苗及其他生物制品的喷雾给药二、气雾剂的肺部吸收特点气雾剂主要通过肺部吸收，吸收的速度很快，不亚于静脉注射，如异丙肾上腺素气雾剂吸入后1～2min即可起平喘作用。肺部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面积巨大。肺由气管、支气管、细支气管、肺泡管和肺泡囊组成。肺泡囊的数目估计达3～4亿，总表面积可达70～100m2，为体表面积的25倍。肺泡囊壁由单层上皮细胞所构成，这些细胞紧靠着致密的毛细血管网（毛细血管总表面积约为90m2，且血流量大），细胞壁或毛细血管壁的厚度只有0.5～1μm，因此肺泡囊是气体与血液进行快速扩散交换的部位，药物到达肺泡囊即可迅速吸收显效。三、影响药物在呼吸系统分布的因素呼吸系统的生理（呼吸量、呼吸频率、酶等）、气雾剂的性能、药物的性质以及患者使用气雾剂的熟练程度（如揿压阀门与吸气的同步性）等很多因素会影响到药物到达吸收部位，从而影响药物的吸收。1．呼吸道的生理（1）呼吸道的气流：呼吸道从上到下，分支增加，直径变小，对药物微粒的截留能力也随之增加；从上到下呼吸道的纤毛运动减弱，对微粒的排除能力随之下降。正常人每分钟呼吸15～216次，每次吸气量约为500～600cm3，其中约有200cm3存在于咽、气管及支气管之间，气流常呈湍流状态，呼气时可被呼出。当空气进入支气管以下部位时，气流速度逐渐减慢，多呈层流状态，易使气体中所含药物细粒沉积。（2）药物进入呼吸系统的分布还与呼吸量及呼吸频率有关，通常粒子的沉积率与呼吸量成正比而与呼吸频率成反比。缓慢而长时间的吸气可获得较大的肺泡沉积率。吸入呼吸道的微粒沉积受重力沉降、惯性嵌入和布朗运动三种作用的影响。（3）肺部存在的酶（如磷酸酯酶和肽酶）也是影响药物在肺部吸收的原因之一。2．微粒的大小粒子大小是影响药物能否深入肺泡囊的主要因素。较粗的微粒大部分落在上呼吸道粘膜上，因而吸收慢，如果微粒太细，则进入肺泡囊后大部分由呼气排出，而在肺部的沉积率也很低。通常吸入气雾剂的微粒大小以在0.5～5μm范围内最适宜。3．药物的性质吸入的药物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否则成为异物，对呼吸道产生刺激。药物从肺部吸收是被动扩散，吸收速率与药物的分子量及脂溶性有关。①小分子化合物易通过肺泡囊表面细胞壁的小孔，因而吸收快，而分子量大的糖、酶、高分子化合物等，难以由肺泡囊吸收；②脂溶性药物经脂质双分子膜扩散吸收，少部分由小孔吸收，故油/水分配系数大的药物，吸收速度也快；③若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大，妨碍药物吸收。第二节气雾剂一、概述（一）定义：气雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中制成的制剂。（二）特点1.优点：（1）速效作用与定位作用；（尤其是呼吸道的疾病，如哮喘，吸入两分钟即可起效）（2）药物密闭于容器内能保持清洁无菌，由于容器不透明，避光，不与空气中的氧或水分直接接触，增加了药物的稳定性。；（3）使用方便，药物可避免胃肠道的破坏和肝脏的首过作用；（4）可以用定量阀门准确的控制剂量；2.缺点：（1）因气雾剂需要耐压容器、阀门系统和特殊的生产设备，所以生产成本高；（2）抛射剂有高度挥发性因而具有致冷效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激；（3）氟氯烷烃类抛射剂在动物或人体内达一定浓度都可致敏心脏，造成心律失常，故治疗用的气雾剂对心脏病患者不适宜。二、气雾剂的分类：1．按分散系统分类气雾剂可分为溶剂型、混悬型和乳剂型气雾剂（1）溶液型气雾剂：系指药物（固体或液体）溶解在抛射剂中，形成均匀溶液，喷出后抛射剂挥发，药物以固体或液体微粒状态达到作用部位。3（2）混悬型气雾剂：药物（固体）以微粒状态分散在抛射剂中形成混悬液，喷出后抛射剂挥发，药物以固体微粒状态达到作用部位。此类气雾剂又称为粉末气雾剂。（3）乳剂型气雾剂：药物水溶液和抛射剂按一定比例混合可形成O/W型或W/O型乳剂。O/W型乳剂以泡沫状态喷出，因此又称为泡沫气雾剂。W/O型乳剂，喷出时形成液流。2．按气雾剂组成分类按容器中存在的相数可分为两类：（1）二相气雾剂：一般指溶液型气雾剂，由气液两相组成。气相是抛射剂所产生的蒸气；液相为药物与抛射剂所形成的均相溶液。（2）三相气雾剂：一般指混悬型气雾剂与乳剂型气雾剂，由气-液-固，或气-液-液三相组成。在气-液-固中，气相是抛射剂所产生的蒸气、液相是抛射剂，固相是不溶性药粉；在气-液-液中两种不溶性液体形成两相，即O/W型或W/O型。3．按医疗用途分类可分为三类（1）呼吸道吸入用气雾剂：吸入气雾剂系指药物与抛射剂呈雾状喷出时随呼吸吸入肺部的制剂，可发挥局部或全身治疗作用。吸入气雾剂还可分为单剂量或多剂量的包装。（2）皮肤和粘膜用气雾剂：皮肤用气雾剂主要起保护创面、清洁消毒、局部麻醉及止血等作用；阴道粘膜用的气雾剂，常用O/W型泡沫气雾剂。主要用于治疗微生物、寄生虫等引起的阴道炎，也可用于节制生育。鼻粘膜用气雾剂主要是一些肽类的蛋白类药物，用于发挥全身作用。（3）空间消毒用气雾剂：主要用于杀虫、驱蚊及室内空气消毒。喷出的粒子极细（直径不超过50μm），一般在10μm以下，能在空气中悬浮较长时间。4.按是否采用定量阀门系统分类（1）定量气雾剂：用于口腔、鼻腔、吸入的气雾剂；（2）非定量气雾剂：用于局部。三、气雾剂的组成气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统所组成。（一）抛射剂抛射剂(Propellents)是提供气雾剂动力的物质，有时兼作药物的溶剂或稀释剂。抛射剂分为液化气体与压缩气体两大类，但压缩气体在药用气雾剂中应用很少。抛射剂工作原理：液化气体在常压下沸点低于大气压，一旦阀门系统开放时，压力突然降低，抛射剂急剧气化，可将容器内的药物溶液分散成极细的微粒，通过阀门系统喷射出来。抛射剂的喷射能力的大小直接受其种类和用量的影响，同时也要根据气雾剂用药目的和要求加以合理的选择。对抛射剂的要求是：①在常温下的蒸气压大于大气压；②无毒、无致敏反应和刺激性；③惰性，不与药物等发生反应；④不易燃、不易爆炸；⑤无色、无臭、无味；⑥价廉易得。但一个抛射剂不可能同时满足以上各个要求，应根据用药目的适当选择。抛射剂一般可分为氟氯烷烃、碳氢化合物、压缩气体三类。1.氟氯烷烃类氟氯烷烃类化合物(Chlorofluorocarbons,CFCs)俗称氟里昂(Freon)，是最常用的抛射剂。4氟里昂在常温下蒸气压比较适当，略高于大气压，故对容器的耐压性要求不高，而气化产生的动力又足以达到要求；其化学稳定性较好，毒性较小，不易燃，液化后密度大，基本无味无臭，不溶于水，可作为脂溶性药物的溶剂。常用氟里昂包括F11（CCl3F）、F12（CCl2F2）和F114（CClF2-CClF2）三种，在水中溶解度很小；比水重；三种抛射剂的蒸气压差别较大，混合时可获得适当的蒸气压，常以F12为基础，加不同量的F11和F114进行稀释。一般在水中稳定，但在碱性或某些金属存在时水解较快；其中F11较易水解，并可产生盐酸，有服饰容器或产生刺激性的可能，故处方中有水时，一般用F12或F12和F114的混合物；还与乙醇起化学反应而变臭，而F12和F114可与乙醇混合使用。三种抛射剂在肺部均有吸收，吸收多少的顺序为：F11F12F114，吸收后经肺部原形排泄，在血中达一定浓度时可产生对心脏的副作用。由于氟里昂的性质做抛射剂比较理想，可谓优秀的抛射剂。一般情况下非定量气雾剂可不用氟利昂做抛射剂；氟利昂在大气层中受紫外线照射可分解出高活性的元素氯，并于臭氧反应而破坏臭氧层。由于其对大气臭氧层的破坏，国际卫生组织已经要求停用。SFDA规定，从2007年7月1日起，药品生产企业在生产外用气雾剂时将停止使用氟氯烷烃类物质作为药用辅料；从2010年1月1日起，生产吸入式气雾剂停止使用氟氯烷烃类物质作为药用辅料。《保护臭氧层维也纳公约》规定，氟氯烷烃类物质应在2010年淘汰。药物工作者正在寻找氟里昂的代用品。1994年FDA注册的四氟乙烷（HFA134a）、七氟丙烷（HFA227）及二甲醚（DME）作为新型抛射剂，其性状与沸点与低沸点氟里昂类似，但其化学稳定性较差，极性更小。由于氢氟烷烃（HFA）和氟里昂在理化性质方面差别十分显著，传统的氟利昂制剂技术并不能简单的移植给HFA剂型。应根据药物和辅料在HFA中的溶解度，设计定量吸入气雾剂（pressurizedmetereddoseinhaler,MDI）（雷伯开，金方.药用定量吸入气雾剂中氟利昂抛射剂替代的研究进展.中国医药工业杂志,2007,38(6):447-451.）2.碳氢化合物类常用碳氢化合物是丙烷、正丁烷和异丁烷。这类抛射剂的特点是价廉易得，基本无毒和惰性，比水轻，不同品种蒸气压有较大差别；不含卤素，故没有水解的问题；最大的优点是没有环保问题，最大缺点是易燃易爆；碳氢化合物常与适当的氟氯烷烃化合物混合后使用。3.压缩空气用做抛射剂的主要有二氧化碳、氮气和一氧化氮等。其化学性质稳定，不与药物发生反应，不燃烧。但液化后的沸点均较上述二类低的多，常温时蒸气压过高，对容器耐压性能的要求高（需小钢球包装）。若在常温下充入它们非液化气体，则压力容易迅速降低，达不到持久的喷射效果，在气雾剂中基本不用，用于喷雾剂。4.抛射剂的用量气雾剂的喷射能力的强弱决定于抛射剂的用量及自身蒸气压。一般说，用量大，蒸气压高，喷射能力强，反之则弱。根据医疗要求选择适宜抛射剂的组分及用量。一般多采用混合抛射剂，并通过调整用量和蒸气压来达到调整喷射能力的目的。5根据Raoult定律，在一定温度下，溶质的加入导致溶剂蒸气压下降，蒸气压下降与溶液中的溶质摩尔分数成正比；根据Dalton气体分压定律，系统的总蒸气压等于系统中不同组分分压之和，由此可计算混合抛射剂的蒸气压：（7-1）（7-2）（7-3）式中，P—混合抛射剂的总蒸气压；Pa、Pb分别表示抛射剂A和B的分压；Pao、Pbo—分别为纯抛射剂A、B的饱和蒸气压；N、n—分别表示抛射剂摩尔分数和摩尔数。抛射剂用量与气雾剂种类、用途有关。1．溶液型气雾剂抛射剂的种类及用量比会直接影响雾滴大小。抛射剂在处方中用量比一般为20%～70%（g/g），所占比例大者，雾滴粒径小。可根据所需粒径调节用量，如发挥全身治疗作用的吸入气雾剂，雾滴要求较细，以1～5μm为宜，抛射剂用量较多；皮肤用气雾剂的雾滴可粗些，直径为50～200μm，抛射剂用量较少，约为6%～10%（g/g）。2．混悬型气雾剂除主药必须微粉化（2μm）外，抛射剂的用量较高，用于腔道给药，抛射剂用量为30%～45%（g/g），用于吸入给药时，抛射剂用量高达99%，以确保喷雾时药物微粉能均匀地分散。此外，抛射剂