ARB的差异性

按2010年我国人口的数量与结构，目前我国约有2亿高血压患者，1/5的成人患有高血压2010年版中国高血压指南患病率（%）中国高血压流行病学变化趋势26.3%30.2%12.1%24.7%6.1%2.8%0%10%20%30%40%19912002我国2次高血压患者知晓率、治疗率和控制率调查n=950356≥15岁n=272023≥18岁近20年来，我国高血压患者的检出，治疗和控制都取得了显著的进步32.4%48.4%22.6%38.5%9.5%2.8%0%10%20%30%40%50%1992-19942004-2005知晓率治疗率控制率我国15组人群知晓率、治疗率和控制率变化中国高血压流行病学变化趋势2010年版中国高血压指南31999～2010：中国高血压防治指南的更新历史1999年试行本2005年修订本2004年实用本2010年修订版4小剂量优先选择长效制剂联合应用个体化增加降压效果，减少不良反应根据患者具体情况和耐受性及个人意愿和长期承受力，选择适合患者的降压药小剂量开始，根据需要，逐步增量使用每日给药1次，有效平稳控制24h血压的长效药物，以有效控制晨峰血压和夜间血压个体化降压，更多获益中国高血压防治指南。2010年5……大量较大规模的临床试验研究结果显示，ARB可降低有心血管病史（冠心病、脑卒中、外周动脉病）的患者心血管并发症的发生率和高血压患者心血管事件危险……中国高血压防治指南。2010年2010年中国高血压防治指南——ARB的地位62005年修订版2010年修订版2型糖尿病肾病左心室肥厚蛋白尿心力衰竭糖尿病微量白蛋白尿心房颤动预防左室肥厚糖尿病肾病ACEI所致咳嗽冠心病代谢综合征微量白蛋白尿/蛋白尿不耐受ACEI2010年版中国高血压防治指南ARB的适用人群扩展至8个7肾单位患有高血压和糖尿病的38岁女性5年死亡率达50%血管紧张素贯穿整个心血管事件链眼睛新生血管10050403020赋形剂对照大鼠HT大鼠Ang1-7和RAAS阻断Ang1-7fmol/mlKOHARAetalPeptides,Vol.14,pp.883-891PeptidesAngiotensin1-7intheSpontaneously.pdfRAAS阻断剂60阻断RAAS可提高Ang1-7水平，同时降低血压RAAS阻断剂抗高血压治疗：剂量增加--副作用增加•耐受性：354个实验的荟萃分析•不同剂量药物与安慰剂相比的不良反应（%）一半剂量标准剂量加倍剂量Thiazide2.09.917.9BB5.57.59.4CCB1.68.314.9ACEI3.93.93.9ARB-1.801.910病人服药的依从性BloomBSClinTher1998;20(4):671-681利尿剂(n=5226)64%58%50%43%38%β-受体阻断剂(n=4994)ARB(n=1567)ACEI(n=5842)CCB(n=5094)P0.00711Areallangiotensinreceptorblockersthesame?•ARB药物是一样的吗？•英国心脏病学杂志Vol17增刊2ARB药理学特点与降压疗效12ARB的比较药理学替米沙坦氯沙坦厄贝沙坦坎地沙坦酯缬沙坦奥美沙坦酯活性代谢产物无EXP3174无必洛斯无奥美沙坦t1/2~24h6-9h11-15h9-12h6-9h12-15h肝:肾清除98:265:3580:2060:4069:3160:40蛋白结合99.5%99.8%9092%99%9497%99%食物影响AUC—6~20%—10%无无—40~50%无13NOCO2H缬沙坦EXP3174NNCO2HCINNNNH厄贝沙坦ONN必洛斯NOCH2CH3NCO2HNNNNHNNNNHNNNNHOHNNNN替米沙坦CH3CH3CH3OCOOHSNN依普沙坦COOHARB的化学结构144个位点–必洛斯®2个位点–氯沙坦配体和受体之间的氢键用红色虚线表示，配体的碳原子用浅蓝色表示，受体的碳原子用绿色表示。3个位点–缬沙坦不同ARB的AT1受体结合位点数量BhuiyanMA,etal.LifeSci.2009;85(3-4):136-40.15竞争性结合非竞争性结合解离半衰期T1/2(分钟）结合强度（必洛斯=1）必洛斯®5%95%1201奥美沙坦15%85%750.73EXP317430%70%300.45替米沙坦30%70%250.083缬沙坦50%50%170.17厄贝沙坦70%30%70.15氯沙坦100%0%Fast0.014VanLiefdeI,etal.Molecularandcellularendocrinology.2009;302(2):237-43不同ARB的AT1受体结合方式不同RRR+松散结合紧密结合16解离t1/2非竞争性拮抗比例％替米沙坦奥美沙坦必洛斯EXP3174缬沙坦厄贝沙坦氯沙坦012001008010080604060402020必洛斯®（非竞争性拮抗剂）解离半衰期最长VanLiefdeI,etal.Molecularandcellularendocrinology.2009;302(2):237-4317Abrahamssonetal1998时间(分)赋形剂(n=37)厄贝沙坦50nM(n=9)必洛斯1nM(n=12)EXP-31741nM(n=9)氯沙坦30nM(n=11)020406080100120-300306090120150180对血管紧张素II反应(%)拮抗剂必洛斯®长效拮抗：其与AT1-受体紧密结合和缓慢解离18-9-8-6-10-7-51251007550250-7-9-8-6-10-5-9-10-8-7-6-5EXP-3174对照0.01nM1nM0.1nM1251007550250氯沙坦对照10nM1251007550250厄贝沙坦对照1nM10nM必洛斯01251007550250.003nM0.03nM1nM-9-10-8-7-6-5对照血管紧张素II浓度(logmol/L)必洛斯®独特非竞争AT1受体结合作用不同ARB的血管紧张素II拮抗作用(离体兔动脉）100nM100nM血管收缩反应率%MorsingPetal.Hypertension.1999;33:1406-14131915200510254mg必洛斯剂量16mg血药浓度(ng/ml)第1天第7天8mgHoogkamerJF,etal.Europeanjournalofclinicalpharmacology.1998;54(4):341-5.必洛斯®:谷浓度20Neutel&Smith1998020mg40mg80mg120mg102030405060第1天血药浓度(ng/ml)第7天第28天替米沙坦剂量替米沙坦:谷浓度21ARB类疗效差异22必洛斯®与AT1受体非竞争性结合比例高达95%1、必洛斯持久平稳降压2、必洛斯®高效降压3、必洛斯®对RAAS长时间抑制的临床获益英国心脏病学杂志Vol17增刊2ARB比较药理学提示231.Mulleretal.NEnglJMed1985;313:1315–13222.Marleretal.Stroke1989;20:473–476血压晨峰现象，心血管事件发生风险增加1,2持久平稳控制血压降低心血管事件发生风险24晨峰高血压危害Circulation2003,107:1401-140657%25Ｔ/Ｐ值：1988年美国食品和药品管理局(FDA)要求药物的谷峰值比值应不低于1/2至2/3，以保证其必要的持续疗效，以预防心血管并发症3.MallionJM,etal.Variousapproachestoeveluatingthekineticsandefficncyofthreeantihypertensivedrugsintermsofvariationsinbloodpressureandheartrate[J].BloodPressMonit,1998,3{3);189-194.SI值：指降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。SI值越高，药物24小时降压效果越大越均衡3,44.ZanchettiA.Twenty-fourhourambulatorybloodpressureevaluationofantihypertensiveagents〔J〕.JHypertens，1997,15（7suppl）;S21_S25.持久平稳降压药物的评价依据2610.AnderssonOK.JHumHypertens,1997;ⅡSuppl2：S63-411.HeuerHJ.JHumHypertens,1997;ⅡSuppl2：S55-612.McClellan，et.al.Drugs.1998；56:1039-413.GradmanAH.Hypertension.1995;25:1345-5014.IkedaLS.BloodPressure.1997;6:35-4315.MSDLosartanSummaryofProductCharactistic16.ReevesRA.Hypertension.1998；31：1311-6必洛斯®的谷/峰比值在ARB药物中最理想27必洛斯®服药24小时内降压平滑指数显著优于氯沙坦、缬沙坦MallionJMetal.J.Hypertension199917:Suppl.3:S196必洛斯®的平滑指数在ARB药物中更理想280-2-4-6-8-10-12-14-16-1812141618202224262830323436给药后小时氯沙坦100mg必洛斯16mgp=0.004Lacourcière&Asmar1999必洛斯®vs.氯沙坦:收缩压的平均改变收缩压改变(mmHg)29Lacourciereetal.AmJHypertens1999;12:1181–1187服药后时间(小时)-12-10-8-6-4-2004812162024283236必洛斯16mg氯沙坦100mg必洛斯®vs.氯沙坦:舒张压的平均改变舒张压改变(mmHg)30必洛斯®与AT1受体非竞争性结合比例高达95%1、必洛斯®持久平稳降压2、必洛斯®高效降压3、必洛斯®对RAAS长时间抑制的临床获益英国心脏病学杂志Vol17增刊2ARB比较药理学提示31Elmfeldtetal200202550100mg氯沙坦080160320mg缬沙坦075150300mg厄贝沙坦氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦-6-4-2-0舒张压下降(mmHg)必洛斯®-量效关系更明显美国FDA药品注册临床试验荟萃分析32系统检索1980-2008年10月1日之间的数据库文献，确定13个比较必洛斯和氯沙坦(单药治疗或与氢氯噻嗪的复方制剂)治疗高血压的随机对照试验。运用RevMan软件(v5)采用随机效应模型对来自4066例患者的数据进行统计分析。对每种药物单药治疗、按照剂量和与氢氯噻嗪合并治疗进行分层后比较收缩压和舒张压的平均变化。Meredithetal.Journalofhumanhypertension.2010;24(8):525-31.必洛斯®与氯沙坦的疗效比较：一项对高血压治疗临床研究的Meta分析33研究必洛斯氯沙坦必洛斯剂量氯沙坦剂量研究设计观察时间平均年龄性别(n=)(n=)(mg)(mg)(周)(岁)(%M/F)Anderssonetal19988283850RDB/PG86057/43Anderssonetal199884831650RDB/PG85962/38Baguetetal20068789850RDB/PG85458/42Bakrisetal200132233232100RDB/PG85458/42Gradmanetal199916217016/3250/100RDB/PG/T85658/42Koenig2000817916HCTZ50HCTZRDB/PG65847/53Kohetal2004313216100R/PG84977/23Lacourciere