ASCO2014胃癌进展

ASCO2014胃癌进展胃癌50年进展回顾：从上世纪30年代开始的50年里，美国胃癌的发病率和死亡率呈下降趋势，但胃癌仍然是全世界癌症的第二大死亡原因。社会经济地位低的患者人群胃癌的风险更高。从胃癌发病率高或低的地区移民至美国的第一代移民仍保持着他们对胃癌的原始敏感性，然而他们的后代患胃癌的风险与所移民地区的流行风险相似。这一结果提示，环境暴露与胃癌的发病率有关，饮食中的致癌物质和幽门螺杆菌是主要的致癌因素。过去的50年里，胃腺癌可进一步分为两种类型：肠型，以胃窦部、小弯的溃疡型病变（重于浅表性胃窦炎）为主要特点，常由幽门螺杆菌感染引起；弥漫型，累及整个胃，多无粘膜溃疡，使胃失去膨胀能力（皮革胃），与E-钙黏蛋白表达的减少有关，并且通常预后较差。弥漫型胃癌各地的发病率相似，但肠型胃癌在胃癌发病率较高地区更为多见。能够编码细胞黏附蛋白的E-钙黏蛋白(CDH1)的胚系突变是一种常染色体显性遗传病，与年轻无症状携带者的弥漫型胃癌发病率升高有关。过去的20年里，CT扫描和胃镜检查已成为上腹部不适的首选检查手段。远端、肠型胃癌患者首选胃次全切除术，而弥漫型胃癌患者单纯手术效果较差，常采取术前化疗或放化疗。在亚洲等胃癌高发地区，胃癌手术时都会常规清扫多组淋巴结。多项随机试验对D2或D3淋巴结清扫与只切除少量的淋巴结的手术方式的疗效进行对比，结果表明，多组淋巴结清扫并未显著提高疗效，可能的原因是虽D2/D3手术对肿瘤的控制效果增加，其围手术期的并发症发生率和死亡率亦增加。晚期胃癌的治疗，以氟尿嘧啶为基础的联合化疗方案，如FOLFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂）、ECF（表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶）、TCF（多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶）虽缓解率不同，中位生存时间一般都少于12个月，各方案的主要差异在于不良反应的严重程度和治疗费用。对于人表皮生长因子受体HER-2过度表达的15%的患者，曲妥珠单抗联合化疗可以使中位生存期延长2.7个月。血管内皮生长因子受体的单克隆抗体贝伐单抗联合化疗则不会延长中位生存期。但是，一种最新研制的血管内皮生长因子受体的单克隆抗体（ramucirumab）有望获得中位生存期的延长。在亚洲和欧洲进行的试验发现，辅助化疗或围手术期化疗可以提高手术治愈率。在美国，可能因为手术治疗的费用较少，术后放化疗的疗效最好。胃癌的辅助化疗中，与氟尿嘧啶加亚叶酸钙方案相比，强度更大的ECF方案的疗效并无优势。新辅助化疗摘要号4053报道了局限性胃及胃食管结合部腺癌（LGCA）术前辅助放化疗的一项II期试验研究结果。该研究入组58名LGCA患者（T2-3、任何N、M0），先接受＜4疗程的奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗，每两周一次，继而行奥沙利铂+氟尿嘧啶联合45Gy分割25次适形放疗，放化疗结束后5-6周行D2手术治疗随后进入随访。结果显示中位生存期为39.4个月，5年OS为44%，5年PFS为42%。58名患者中，72%行手术治疗，其中86%获得R0切除，接受手术的患者5年生存率为56%。58.6%治疗中出现3-4级毒性反应，无治疗相关死亡。结论得出，若LGCA患者能行上述治疗，其预后将非常乐观。摘要号e15018报道了法国一项多中心II期临床试验研究，旨在评价胃食管结合部及胃腺癌患者围手术期行FOLFOX方案辅助化疗的可行性、耐受性及对R0切除率的影响。结果显示在入组的106位患者中，98位达到R0切除，接受的平均治疗周期为术前4周期、术后2.5周期，入组时的kps评分是能否完成预期8周期治疗的唯一相关因素，3-4级毒性发生率为13.8%，中位总生存期为41个月，中位无病生存期为28个月。得出可切除的胃食管结合部及胃腺癌围手术期以奥沙利铂为基础的化疗方案有效且耐受性较好，是以顺铂为基础的化疗方案的可替代方案。摘要号e15044报道了多西他赛、顺铂及S-1联合（mDCS）方案用于晚期胃癌术前化疗的可行性。研究回顾性分析了107名既往未接受过化疗的、术前接受mDCS方案的III/IV期胃癌患者，具体为：多西他赛及顺铂均35mg/m2d1、15+口服S-180mg/m2d1-14，每四周一次。拟于化疗结束后3-4周行手术治疗。结果显示平均治疗周期为2周期，总有效率为74.8%。接受化疗及手术的患者5年生存率为36.4%，其中R0切除率为52.5%，仅行化疗的患者5年生存率为0，平均生存时间为14.5个月。结论得出mDCS方案用于新辅助化疗耐受性较好并可提高R0切除率，有进一步研究价值。摘要号e15058报道了S-1联合顺铂用于III期胃癌新辅助化疗的II期试验，具体为：S-180mg/m2d1-21+顺铂60mg/m2d8,35天为一周期，两周期后行D2手术治疗，结果提示S-1联合顺铂用于III期胃癌新辅助化疗安全有效且可显著提高R0切除率（48/53名患者）。摘要号4014报道了英国一项多中心III期临床试验OEO5的研究结果，结果显示对于可切除的低位食管（T1/2N1M0到T3/4N0/1M0）/胃食管结合部腺癌（I、II型）患者，术前4周期ECX方案新辅助化疗较2周期CF方案化疗相关毒性增加，且对手术切除率、术后并发症及术后90天死亡率并无改善。辅助化疗摘要号4008报道了比较术后辅助XP方案化疗及术后辅助XP联合放疗的III期临床试验ARTIST的最终结果：无进展生存期（DFS）及总生存期（OS）。XP组接受六周期卡培他滨2000mg/m2/dd1-14，联合顺铂60mg/m2d1，三周一次。XP联合放疗组为行XP方案化疗两周期后联合放疗45Gy（同步卡培他滨1650mg/m2/d连续5周），放疗结束后再行两周期XP方案化疗。最终结果显示，联合放疗组较单纯化疗组并未获得DFS的延长。进一步亚组分析显示，肠型胃癌患者联合放疗组较单纯化疗组DFS获得显著延长（HR2.883），而弥漫型胃癌患者DFS无明显差异（HR1.161）。在之后的随访过程中，发现淋巴结阳性的患者可能有放疗获益，正在进行中的ARTIST-II试验将对这一发现进一步进行证实。摘要号e15080对S-16周方案及3周方案用于淋巴结D2清扫术后晚期胃癌患者辅助治疗的有效性及可行性进行了比较。既往研究已证实6周方案S-1用于淋巴结D2清扫术后晚期胃癌患者的辅助治疗可改善总生存期及无复发生存期，该研究通过回顾性分析发现，S-16周方案（40mg/m2,每日两次，服用四周，间隔两周）较3周方案（服用两周，间隔一周）胃肠炎、腹泻及转氨酶升高的发生率均增加（P＜0.05），S-13周方案具有更高的可行性。摘要号e15032报道了S-1联合多西他赛用于接受淋巴结D2清扫术III期胃癌患者术后辅助化疗的可行性，该研究共入组62名患者，接受S-180mg/m2/dd1-14联合多西他赛40mg/m2d1方案化疗，三周一次，其中77.4%的患者按计划完成了六个月的治疗，4级中性粒细胞减少的发生率为19%，未发生治疗相关的死亡。结果表明S-1联合多西他赛用于III期淋巴结D2清扫术后的胃癌患者的辅助化疗具有可行性及可耐受的毒性。晚期胃癌的治疗一线摘要号e15051报道了紫杉醇联合S-1双周方案一线治疗转移性或局部晚期胃癌的II期试验结果。具体方案为：紫杉醇120mg/m2d1联合口服S-12次/日（BSA1.25m2,80mg/d;1.25≤BSA1.50m2,100mg/d;BSA≥1.50m2,120mg/d）d1-7，间隔一周重复给药，具有较好的可实施性且有更多的患者能够接受二线治疗。摘要号e15070报道了卡铂联合紫杉醇一线治疗胃及食管腺癌的单中心研究结果。研究发现，卡铂AUC5联合紫杉醇175mg/m2三周一次方案与现有方案相比，总生存期及无进展生存期均相当，亦具有较好的耐受性。摘要号e15003报道了晚期胃癌DCF方案一线治疗后卡培他滨维持治疗的回顾性小样本研究结果。入组的10名患者在接受DCF一线治疗六周期后接受卡培他滨维持治疗直至病情进展，结果显示中位进展时间（TTP）及总生存期（OS）较仅DCF一线治疗显著延长（TTP10.4月vs.5.6月，OS20.3月vs.10.2月），提示DCF一线治疗后卡培他滨维持治疗可能很有应用前景，但需进一步扩大试验证实。摘要号e15036报道了改良TCF方案（mTCF）用于一线治疗晚期胃癌，具体为：多西他赛60mg/m2d1、顺铂50mg/m2d1、亚叶酸钙400mg/m2d1、氟尿嘧啶400mg/m2d1、2400mg/m2civ46h。结果显示mTCF方案的所有3-4级毒性发生率较标准TCF方案均降低，总有效率（ORR）提高（47.5vs37%），中位进展时间（TTP）延长（8.6vs5.6个月），总生存期（OS）相似（8.8vs9.2个月）。mTCF方案一线治疗晚期胃癌可行有效。二线及以上摘要号e15053报道了FOLFIRI方案二线治疗转移性胃癌的有效性、安全性及预后因素。通过回顾分析66名接受FOLFIRI方案作为二线治疗的患者，得出FOLFIRI方案作为转移性胃癌的二线治疗有效且耐受较好，其主要预后因素为转移灶部位数（NMS）及一线治疗的PFS（PFS1L）。NMS与FOLFIRI方案二线治疗的PFS及OS均相关，PFS1L与PFS相关，OS无关。摘要号e15067对英国一个肿瘤中心接受短疗程EOX方案姑息性化疗的95名胃食管腺癌患者的生存获益进行回顾性分析，发现短疗程EOX（初始治疗4周期，如超过3月后进展追加3周期）与长疗程EOX（REAL-2研究，连续8周期）相比，局部进展期病变的中位生存期分别为15.0个月及14个月，转移性病变的中位生存期分别为7.0个月和9.3个月。对于局部进展期的患者，接受短疗程EOX方案治疗并不影响生存期获益，但对于转移性患者，接受短疗程EOX方案治疗较长疗程生存期缩短。摘要号e15073报道了多线治疗后进展的胃食管癌患者接受吉西他滨联合5-Fu治疗的疗效及耐受性。既往研究已证实吉西他滨单药治疗胃食管癌无效，而联合5-Fu部分有效。该研究回顾性分析了146名多线治疗进展后接受吉西他滨联合5-fu治疗的患者，其中84%为腺癌，6%为鳞癌，45%有肝转移，22%骨转移，21%腹膜转移。这部分患者均接受吉西他滨600-1000mg/m2d1、8q21d或600-1000mg/m2q2w，联合5-Fu600-1000m2/m2IV/48h+亚叶酸钙200-400mg/m2IVd1，或联合卡培他滨1500-4000mg/d，分两次服用，连续7天，间隔7天。结果显示，7%获得部分应答，33%病情得到控制。中位无进展生存期腺癌为2.0月，鳞癌为1.2月，耐受性亦较好。因此，吉西他滨联合5-Fu/卡培他滨可作为多线治疗后进展的胃食管癌治疗的选择方案之一。摘要号e15078报道了EOX方案治疗晚期胃食管腺癌的单中心回顾性分析结果。249位65岁以下、PS＜1的接受EOX方案化疗的晚期胃食管腺癌患者中，47%完成六疗程化疗，53%在治疗过程中需行药物减量，其主要毒性为血液毒性（17%）、神经毒性（11%）及胃肠道反应（13%），无治疗相关死亡。证明该方案可改善晚期肿瘤相关症状及生存期，并具有较好的耐受性。摘要号e15081报道了多西他赛联合表柔比星用于以氟尿嘧啶类为基础的化疗失败后复发或转移的胃癌的挽救治疗的II期临床试验，旨在评价其可行性。该试验共纳入22名患者，多西他赛50mg/m2联合表柔比星50mg/m2三周一次给药，其中6名患者因早期血液毒性或一般情况下降退出试验，16名患者用药14周以上。疾病控制率可达50%，但此16名患者均因中性粒细胞减少等毒性反应减量化疗或延长化疗间期，提示尽管多西他赛联合表柔比星二线治疗晚期胃癌可部分临床获益，但其血液毒性致其耐受性较差，因此选择合适的患者及严密监测至关重要。分子靶向治疗今年ASCO胃癌的分子靶向治疗主要仍聚焦于抗血管生成治疗，涉及抗血管生成靶向药物Ramucirumab联合化疗一线、二线治疗晚期胃癌和Apatinib三线及以上治疗晚期胃癌。摘要号4003