B第二章成人斯蒂尔病

第二章成人斯蒂尔病【概述】斯蒂尔病本是指系统型起病的幼年型慢性关节炎，但相似的疾病也可发生于成年人，称为成人斯蒂尔病（adultonsetstill’sdisease，AOSD）。本病曾称为“变应性亚败血症”，1987年以后统一称为成人斯蒂尔病。本病病因尚不清楚。临床特征为发热、关节痛和/或关节炎、皮疹、中性粒细胞增多，严重者可伴系统损害。由于无特异性的诊断方法和标准，诊断及鉴别诊断非常困难。诸多资料证明某些疾病的早期阶段，如肿瘤、感染性疾病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎/多肌炎、干燥综合征等风湿性疾病，酷似成人斯蒂尔病样的特征。故需排除肿瘤、感染以及其他结缔组织病后才考虑其诊断。某些患者即便诊断为成人斯蒂尔病，也需要在治疗中密切随诊，以进一步除外上述疾病的可能。本病男女患病率相近，散布世界各地，无地域差异。好发年龄为16~35岁，高龄发病亦可见到。【临床表现】1.症状和体征(1)发热：是本病最常见、最早出现的症状。其他表现如皮疹、关节肌肉症状、外周血白细胞增高等，可能在出现发热数周甚至数月后才陆续表现出来。80%以上的患者呈典型的弛张热，体温常达39℃以上。(2)皮疹：是本病的另一主要表现，约见于85%以上患者，典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹，有时皮疹形态多变，可呈荨麻疹样皮疹。皮疹主要分布于躯干、四肢，也可见于面部。本病皮疹的特征是常与发热伴行，常在傍晚开始发热时出现，次日晨热退后皮疹亦消失。(3)关节及肌肉：几乎100%患者有关节疼痛，关节炎在90%以上。膝、腕关节最常累及，其次为踝、肩、肘关节，近端指间关节、掌指关节及远端指间关节亦可受累。发病早期受累关节少，以后可增多呈多关节炎。不少患者受累关节的软骨及骨组织可出现侵蚀破坏，故晚期有可能出现关节僵直、畸形。肌肉疼痛常见，约占80%以上。多数患者发热时出现不同程度肌肉酸痛，部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。(4)咽痛：多数患者在疾病早期有咽痛，有时存在于整个病程中，发热时咽痛出现或加重，退热后缓解。可有咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生及扁桃体肿大，咽拭子培养阴性，抗菌素治疗无效。(5)其他临床表现：可出现周围淋巴结肿大、肝脾大、腹痛（少数似急腹症）、胸膜炎、心包积液、心肌炎和肺炎。较少见的有肾、中枢神经异常、周围神经损害。少数患者可出现急性呼吸衰竭、充血性心衰、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血、严重贫血及坏死性淋巴结病。2.实验室检查(1)血常规及血沉：在疾病活动期，90%以上患者中性粒细胞增高，80%左右的患者血白细胞计数≥15×109/L。约50%患者血小板计数升高，嗜酸粒细胞无改变。可合并正细胞正色素性贫血。几乎100%患者血沉增快。(2)部分患者肝酶轻度增高。(3)血液细菌培养阴性。(4)类风湿因子和抗核抗体阴性，仅少数人可呈低滴度阳性。血补体水平正常或偏高。(5)血清铁蛋白（serumferritin，SF）和糖化铁蛋白(glycosylatedferritin)：SF升高和糖化铁蛋白比值下降对诊断成人斯蒂尔病有重要意义。本病SF水平增高，且其水平与病情活动呈正相关。因此SF不仅有助于本病诊断，而且对判断病情是否活动及评价治疗效果有一定意义。糖化铁蛋白比值下降是本病的另一个实验室特征，比SF更具特异性。为了防止铁蛋白被蛋白水解酶降解，正常人铁蛋白的50%~80%被糖基化,本病由于糖基化的饱和作用使糖化铁蛋白下降至20%，但是糖化铁蛋白不能作为评价疾病活动和疗效的指标，因为它在疾病缓解很多月后仍然是减低的。(6)滑液和浆膜腔积液白细胞增高，呈炎性改变，其中以中性粒细胞增高为主。【诊断要点】1.诊断标准本病无特异性诊断方法，是建立在排除性诊断的基础上，国内外曾制定了许多诊断或分类标准，但至今仍未有公认的统一标准。推荐应用较多的是美国Cush标准和日本标准(即Yamaguch标准)。(1)Cush标准：必备条件：发热≥39℃；关节痛或关节炎；类风湿因子1:80；抗核抗体1:100另需具备下列任何两项：血白细胞≥15×109/L；皮疹；胸膜炎或心包炎；肝大或脾大或淋巴结肿大(2)日本标准：主要条件：发热≥39℃并持续一周以上；关节痛持续两周以上；典型皮疹；白血细胞≥15×109/L次要条件：咽痛；淋巴结和/或脾肿大；肝功能异常；类风湿因子和抗核抗体阴性。此标准需排除：感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿性疾病。符合5项或更多条件（至少含两项主要条件），可做出诊断。2.诊断及鉴别诊断(1)诊断要点：如出现下列临床表现及阳性的实验室检查结果，应疑及本病。1)发热是本病最突出的症状，出现也最早，典型的热型呈弛张热，一般每日1次。2)皮疹于躯干及四肢多见，也可见于面部，呈橘红色斑疹或斑丘疹，通常与发热伴行，呈一过性。3)通常有关节痛和/或关节炎，早期呈少关节炎，也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。4)外周血白细胞显著增高，主要为中性粒细胞增高，血培养阴性。5)血清学检查：多数患者类风湿因子和抗核抗体均阴性。6)多种抗菌素治疗无效，而糖皮质激素有效。(2)鉴别诊断：在诊断成人斯蒂尔病之前应注意排除下列疾病：1)恶性肿瘤：白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等血液系统肿瘤。成人斯蒂尔病患者65%可出现淋巴结病,骨髓穿刺检查及淋巴结活检虽然在成人斯蒂尔病中无特异性,但本病诊断需排他性,对于反复发作、治疗效果不明显者,一定要多次行骨髓穿刺及淋巴结活检,以减少误诊、漏诊。尤其应注意淋巴瘤。还有随访报道支气管肺癌、纵隔肉瘤样癌、腹膜后网织细胞肉瘤等。常规体检基础上可予胸片、腹部及妇科超声、胸腹部CT、肿瘤标志物等筛查肿瘤，骨穿、骨扫描是排除肿瘤的有力手段，必要时辅以胃镜及肠镜等内窥镜、正电子发射计算机断层扫描（PET）、淋巴结活检及皮肤活检等病理组织检查。2)感染性疾病：在感染性疾病中要特别注意败血症、组织器官的脓肿和某些病毒感染。病毒感染（乙肝病毒、风疹病毒、微小病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等），亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎双球菌菌血症，淋球菌菌血症及其它细菌引起的菌血症或败血症，结核病，莱姆病（Lyme病），布鲁氏杆菌病，梅毒和风湿热等。3）其他结缔组织病：类风湿关节炎（RA），系统性红斑狼疮，原发性干燥综合征，皮肌炎，混合性结缔组织病等，还有血管炎：结节性多动脉炎，韦格纳肉芽肿，血栓性血小板减少性紫癜，大动脉炎等。这些疾病有各自特点，对于持续有关节炎症状的患者,定期行X线摄片，类风湿因子（RF）、抗核周因子（APF）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗环瓜氨酸肽（抗CCP）等自身抗体检查，除外RA并观察成人斯蒂尔病是否向RA转化，抗核抗体谱（ANAs）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）等自身抗体的检查有助于鉴别诊断。到目前为止尚未发现成人斯蒂尔病有相对特异的自身抗体出现。这对于与其他结缔组织病鉴别极为重要。【治疗】本病尚无根治方法，但如能及早诊断、合理治疗，可以控制发作、防止复发。急性发热炎症期的治疗可首先单独使用非甾类抗炎药（NSAIDs）；对单用NSAIDs不缓解，加用糖皮质激素，常用泼尼松0.5~1mg/(kg•d)）；仍不缓解或激素减量复发，加用改变病情抗风湿药物（DMARDs），首选甲氨蝶呤（MTX）；病情控制不满意，在MTX基础上，联合其他DMARDs，部分难治或重症患者，可配合糖皮质激素冲击治疗，必要时予生物制剂。缓解后逐个减停DMARDs，到单予MTX维持，同时递减激素用量，过渡到仅予NSAIDs，然后停药观察。1.NSAIDs急性发热炎症期的治疗可首先单独使用，约有1/4左右成人斯蒂尔病患者，经合理使用NSAIDs可以控制症状，使病情缓解，通常这类患者预后良好。一般NSAIDs需用较大剂量，病情缓解后应继续使用1~3个月，再逐渐减量。定期复查肝肾功能及血常规，注意不良反应。2.糖皮质激素对单用NSAIDs无效，症状控制不好，常用泼尼松0.5~1mg/(kg•d)，待症状控制、病情稳定1~3个月以后可逐渐减量，然后以最小有效量维持。有系统损害、病情较重者应使用中到大量糖皮质激素。病情严重者如顽固发热、重要脏器损害、严重血管炎、血沉极快、常规DMARDs联合治疗半年以上效差，需用大剂量激素泼尼松≥1.0mg/(kg•d)，也可用甲基泼尼松龙冲击治疗，通常剂量每次500~1000mg，缓慢静滴，可连用3天。必要时1~3周后可重复，间隔期和冲击后继续口服泼尼松。长期服用激素者应注意感染、骨质疏松等并发症。及时补充防治骨质疏松的相关药物，如抑制破骨细胞的双磷酸盐、活性维生素D。3．DMARDS激素仍不能控制发热或激素减量即复发者，或关节炎表现明显者，应尽早加用DMARDs。使用DMARDs时首选MTX；单用MTX仍不缓解，或转入以关节炎为主要表现的慢性期时，在此基础上，采用联合其他DMARDs策略。如患者对MTX不能耐受或疗效不佳可改用来氟米特（LEF），在使用LEF基础上还可与其他DMARDs联合。常用的DMARDs如下：1)甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：口服、肌注或静注均有效。口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，不同于一般药物，临床工作应注意多采用每周一次给药。常用剂量为7.5~15mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。服药期间，应定期查血常规和肝功能。2)来氟米特（leflunomide，LEF）：剂量为10~20mg/d治疗。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞、血小板下降等，服药初期应定期查肝功能和血常规。因有致畸作用，故孕妇禁服。服药期间应定期查血常规和肝功能。3)抗疟药（antimalarials）：有氯喹（每片250mg）和羟氯喹（每片100mg）两种。该药起效慢，服用后3~4个月疗效达高峰，至少连服6个月后才能宣布无效，有效后可减量维持。用法为：氯喹250mg/d，羟氯喹200~400mg/d。本药有蓄积作用，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前应常规查心电图，有窦房结功能不全、心率缓慢、传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头痛、皮疹、瘙痒和耳鸣等。羟氯喹安全性较氯喹明显提高。4)硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）：口服后50%吸收。常用剂量1~2mg/(kg•d)，一般100mg/d，维持量为50mg/d。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制（包括白细胞及血小板减少、贫血）。胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害等。服药期间应定期查血常规和肝功能等，用药最初前8周每周应至少复查全血细胞计数一次。5)柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SSZ）：一般服用4~8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日250~500mg开始，之后每周增加500mg，直至每日2.0g，如疗效不明显可增至每日3.0g，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。6）环孢素A（cyclosporinA，CsA）：口服起始量为3~5mg/(kg•d)，维持量为2~3mg/(kg•d)。常见的毒副作用包括：高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染及胃肠道反应等。此外，重症患者还可使用环磷酰胺治疗。环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）的冲击疗法为500~1000mg/m2体表面积，每3~4周一次，均经静脉点滴。常见的毒副作用包括：恶心呕吐、骨髓抑制、出血性膀胱炎及膀胱癌（我国较少见）、肝损害及黄疸、脱发、感染、致畸。使用环磷酰胺时，有冲击疗法及小剂量用法，两者相比较，冲击疗法副作用较小。DMARDs用药过程中，应密切观察所用药物的不良反应，如定期观察血象、血沉、肝肾功能。还可定期观察血清铁蛋白，如临床