B阻滞剂临床应用-精美

受体阻滞剂临床优势梅河口市新华医院肾上腺素能受体α1突触后和血管壁1,产生血管收缩α2突出前2受体1心脏---产生变力性和变时性作用2支气管.内脏血管床.子宫.胰岛细胞.周围血管壁一.β受体阻滞剂分类(一)非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔.索他洛尔1.禁用于支气管哮喘,周围血管病2.长期服用:TG,LDL,HDL3.糖尿病:与胰岛素合用,易发生低血糖;掩盖低血糖症状;使低血糖恢复延迟(二)选择性心脏β1阻滞剂美托洛尔.比索洛尔.阿替洛尔.赛利洛尔.萘必洛尔1.主要阻滞心脏1受体2.可慎用于支气管哮喘,周围血管病3.对血脂/血糖影响小是目前广泛应用的一种β阻滞剂β受体阻滞的选择性非选择性普萘洛尔(心得安)1:3选择性美托洛尔(倍他乐克)75:1阿替洛尔(氨酰心安)75:1赛利洛尔70:1比索洛尔(康可)120:1萘比洛尔300:1(三)具有扩血管作用β阻滞剂同时阻滞α1受体:阿罗洛尔(阿尔吗尔)卡维地洛(达利全/洛德)同时激动β2受体:赛利洛尔.地来洛尔同时直接扩张血管:布新多洛.萘比洛尔(四)脂溶性β阻滞剂的重要性脂溶性β受体阻滞剂能通过血脑屏障,抑制中枢交感神经的过度激活,降低恶性心律失常,预防猝死倍他乐克β1中枢β受体阻滞β1脂溶性:与心脏保护试验药物脂溶性心脏保护BHAT普萘洛尔+++有Leizoroviczetal比索洛尔++有Olsson(五项试验汇总)美托洛尔++有Coope&Warrender阿替洛尔--无KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19JJulianetal索他洛尔低无阿替洛尔,美托洛尔和比索洛尔阿替洛尔美托洛尔比索洛尔药物特性水溶性脂溶性水脂双溶性排泄途径肾肝肝/肾血浆半衰期5-6h3-4h10-12h有效时间20-22h10-20h22-24h时间nmol/L无1阻滞作用过度1阻滞阻滞2受体理想的理想的11阻滞阻滞WikstrandJ.BasicResCardiol.2000;95(Suppl1):I46-51.血药浓度血药浓度与1-阻滞效应45400血药浓度（nmol/L）时间（小时）倍他乐克缓释100mg倍他乐克平片100mg阿替洛尔50mg血药浓度无明显峰值:波动更小(亚洲人群:倍他乐克®缓释片VS阿替洛尔)DarmansjahI,etal.JClinPharmacol.1990;30:S39-45.倍他乐克®缓释片24h血药浓度平稳倍他乐克缓释片100mg比索洛尔10mg0612182430364035302520151050血药浓度(ng/ml)给药后时间（h）DeroubaixX,LinsRL,LensS,etal.IntJClinPharmacolTher.1996;34(2):61-70.Cmax25%CmaxCmax75%Cmax不同剂型倍他乐克:1-阻滞效应0200400120002691224(h)SandbergAetal,EurJClinPharmacol1988;33[Suppl]:S9–S14倍他乐克缓释片100mg/d倍他乐克平片100mg/d血药浓度(nmol/L)Cmax/Cmin=1.3♦血药浓度平稳、波动小在有效治疗阈范围内保持理想的1-阻滞效应♦用药后18~24h的1阻滞作用强有利于控制血压晨峰♦不良反应对糖代谢/气道阻力/疲劳感美托洛尔缓释片-ZOK特点Earlymorningbloodpressuresurge020406080100120140160180Cerebrovascularevents(per2hours)05101520253035404550Myocardialinfarctions(perhour)Stroke(n=1,167)AMl(n=2,999)6:000:0012:0018:00Mulleretal.NEnglJMed1985;313:1315–1322.Marleretal.Stroke1989;20:473–476.Timeofday清晨血压激增与心脑血管事件的关系清晨高发心血管事件的机制MulcahyDBloodPressMonit1998;3:29-34血小板聚集纤维蛋白溶解血黏度心率血压收缩儿茶酚胺血管紧张素II一过性缺血室性心律失常心源性猝死ACS心律失常阈值血管收缩需氧量斑块破裂?肾素-血管紧张素系统激活静息心率:冠心病死亡强预测因子静息心率增快与心血管死亡正相关，独立于其他危险因素静息心率80次/分应视为不正常,因80次/分证实额外心血管事件增加应将心率作为危险分层参数，预防性治疗可获巨大益处PaoloPalatini.EuropeanHeartJournal,2005,26:943-945二.阻滞剂临床应用慢性稳定性心绞痛(一)改善预后措施(Ⅰ类推荐)1.无禁忌，给予阿司匹林2.所有患者应用他汀类药物3.有心梗或心力衰竭史者,给β阻滞剂4.有高血压、心力衰竭、左心室功能障碍、既往心肌梗死伴左心室功能障碍或糖尿病，给予ACEI2007中国指南高润霖.中华心血管病杂志2007,35:195-206(二)改善症状措施(Ⅰ类推荐)1.硝酸甘油缓解和预防心绞痛2.β阻滞剂至最大耐受量,静息心率55~60/min，甚至50/min3.-阻滞不耐受或无效,改用长效CCB或硝酸酯4.-阻滞剂效果不满意,联合长效CCB和硝酸酯高润霖.中华心血管病杂志2007,35:195-206急性冠脉综合征UAP/NSTEMIACC/AHA指南:Ⅰ类推荐抗血小板:阿司匹林(无禁忌)抗凝:静脉肝素或皮下注射低分子肝素β受体阻滞剂:及早使用(无禁忌者)钙拮抗剂:若β阻滞剂禁忌且心肌缺血频发ACEI:用于合并糖尿病/左室功能不全者他汀类药:用于LDL-C100mg/dl患者硝酸甘油:舌下、喷雾、静脉ESC指南(2007):Ⅰ类推荐在NSTE-ACS,无禁忌,推荐-阻滞剂,通常耐受良好口服应足够量,目标心率50~60bpm.唯一降低死亡率的抗心绞痛药物控制运动引起的心绞痛非常有效中国指南(2007):Ⅰ类推荐(5)进行性胸痛,无禁忌,口服β阻滞剂,必要时静脉出院后药物治疗:改善预后：如阿司匹林、β阻滞剂、他汀类、ACEI等控制缺血症状：如硝酸酯类、β阻滞剂和钙拮抗剂控制危险因素：吸烟、高脂血症、高血压和糖尿病等高润霖中华心血管病杂志2007,35:295-304急性冠脉综合征STEMI瑞典Herlitz博士哥德堡研究1395例AMI24h内美托洛尔15mg静脉注射,15分钟后开始50mg,q6h共48h,以后100mg,bid死亡率：美托洛尔:3个月10%6个月12%1年后12%安慰剂:19%24%27%哥德堡美托洛尔试验1年死亡率观察月100908070605040302010累计死亡数随访期双盲期安慰剂安慰剂倍他乐克倍他乐克P=0.016P=0.024123456789101112ACC/AHASTEMI治疗指南I类推荐无禁忌,立即口服,可同时行PCI或溶栓治疗(A)IIa类推荐无禁忌,立即静脉,特别是伴快速心律失常或高血压者,是合理的(B)ESC受体阻滞专家共识心肌梗死急性期口服受体阻滞剂适于没有禁忌证的所有患者(IA)静脉给药:缓解反复缺血性疼痛(IB)控制高血压、窦速(IB)心源性猝死一级预防(IB)心肌梗死后二级预防理想的二级预防药物34美托洛尔心梗后5项研究汇总分析:猝死风险OlssonGetal.EurHeartJ1992;13(1):28-32.MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999;353(9169):2001-7.哥德堡美托洛尔研究、斯德哥尔摩研究、阿姆斯特丹研究、贝尔法斯特研究和Lopressor研究，5474例心梗患者分别接受美托洛尔200mg/天或安慰剂治疗相对风险下降42%安慰剂（n=2721）美托洛尔（n=2753）P=0.0020123随访(年)120100806040200累计猝死病例数n=547428项27000例早期阻滞剂干预(PRCT):总死亡率↓13%(P0.01);1周内死亡率↓28%;再梗率↓18%;心脏骤停↓15%24项长期阻滞剂1年以上RCT汇萃分析:约2万例,总死亡率下降21％,再梗死率减少24％(P0.001)心肌梗死后药物对死亡率影响药物需要治疗例数*-阻滞剂42ACE抑制剂缺乏研究抗血小板药物153他汀类94钙拮抗剂(地尔硫卓)∞*心肌梗死后，治疗2年避免1例死亡所需要例数FreemantleN,etal.BMJ1999,318(7200):1730-7华法林63AMI血运重建后:阻滞剂是否有益？美国50个州回顾性分析,总计234769例84457例≥65岁,确诊AMI,存活出院住院期间8482例(10.0%)接受CABG13997例(16.6%)接受PCI出院后用与不用-阻滞剂,1年死亡率分别12.3%和23.6%(p0.001)用-阻滞剂者,1年死亡率(CABG、PCI和未冠脉重建3组间无差别)ChenJ,etal.ArchInternMed2000,160(7):947-52ESC受体阻滞专家共识所有心肌梗死后无禁忌者,长期(无限期)口服阻滞剂(IA)。生存率↑20%-25%新的证据-----相对禁忌证:糖尿病慢性阻塞性肺疾病严重周围血管疾病P-R=0.24s获益风险，但应严密监测心力衰竭心力衰竭由禁忌证到强适应证降低死亡率是显著的降低猝死率是特有的CIBISII研究(1998)比索洛尔用于2647例心功III、IV级的慢性心衰患者1.25mg10mgqd各种原因死亡率↓34％(P=0.000055)猝死率↓44％(P=0.0011)因观察到总死亡率显著下降,试验提前结束MERIT-HF试验(1998)14个国家,3991例,LVEF0.40,标准治疗基础上加用倍他乐克缓释剂治疗(12.5mgqd200mgqd)结果显示:总死亡率↓34%猝死发生率↓41%由于良好的结果提前终止试验08时间142208血浆浓度nmol/l3002001000美托洛尔缓释片100mg/d美托洛尔缓释片200mg/dAnderssonBetal,JCardiacFailure2001;7:311-7美托洛尔平片50mgx3美托洛尔缓释片治疗慢性心衰平片50mgESC受体阻滞专家共识所有缺血或非缺血性心肌病引起的慢性心衰(NYHAII-IV),除非有禁忌,均应阻滞剂治疗(IA)急性心肌梗死后左室功能不全,无论有无心衰症状,推荐在ACEI基础上加用阻滞剂(IA)高血压一直是高血压治疗的初选和维持药物美国高血压JNC7:强适应证高血压合并以下情况:心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病ESC阻滞剂专家共识阻滞剂适用于高血压治疗(IA)静脉用阻滞剂治疗高血压急症既往心肌梗死、缺血性心脏病、心律失常或心力衰竭,单独或联用阻滞剂是首选方法(IA)抗心律失常唯一降低死亡率的抗心律失常药物-B是唯一被证明能降低猝死的药物;而抗室性心律失常十分有效的胺碘酮,对AMI全因死亡率影响呈中性。休息状态下-B仅有轻中度抗心律失常作用;但儿茶酚胺分泌过度时,如运动、兴奋、焦虑、AMI、心绞痛等,-B有良好疗效患者处于交感激活状态，反复的室颤、电除颤，交感风暴，导致顽固室速、室颤。文献报道少数病例连续70~80次的电复律，室颤反复发作电风暴病例男性，43岁。急性前壁心肌梗死入院。BP140/90mmHg,HR100bpm.入CCU后突然心室颤动,立即心脏按压,电击除颤。转复后,窦速130bpm,但反复室颤,多次电复律,静注利多卡因、心律平、胺碘酮无效。为什么?怎么办?临床药理提供的抗心律失常药物的各种电生理特性和作用都是在一般状态时测试的结果,不代表在特殊状态时的作用与疗效当交感神经高度兴奋、甚至交感风暴时，药物作用可能被完全/部分逆转。正象病人安静时给予10mg的安定则能明显镇静，而在交感处于兴奋