Chapter12抗肿瘤药.

第一节概述第二节直接作用于DNA的抗肿瘤药物第三节干扰DNA合成或抗代谢药物第四节抗有丝分裂药物第一节概述第二节直接作用于DNA的抗肿瘤药物第三节干扰DNA合成或抗代谢药物第四节抗有丝分裂药物肿瘤：机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。chemicalphysicalvirustumorsuppressorgeneOncogene+-Genes增殖基因被开启或激活抑癌及分化基因被关闭或抑制无限增殖状态百度图片癌症：恶性肿瘤，癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。皮肤癌发生过程磺胺类药物，抗生素药物的贡献人类寿命，上个世纪初，上个世纪末环境污染武汉一幼儿园-儿童的白血病，南极臭氧层，食物添加剂，上世纪三大死因与结核病的死亡率趋势图放射疗法---对准部位手术---切掉肿块//侵润和转移，癌症晚期化疗---控制大小利于手术，主要手段1)细胞周期控制点Angiogenesis:Cancercells—growthfactors—endothelialcells—formnewvessels2)血管增生-酪氨酸激酶分子通路（辉瑞-全球第一制药公司）CSCshavethecapabilityofbothself-renewalanddifferentiationintodiversecancercells,whichplayadecisiveroleinmaintainingcapacityformalignantproliferation,invasion,metastasisandtumorrecurrence.自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，化学治疗已经有很大的进展药物治疗单一化疗联合化疗（细胞周期）综合化疗（结合手术或放疗）细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据按作用机理分类：直接作用于DNA，破坏其结构和功能，如烷化剂，金属铂化合物；干扰DNA和核酸合成；抗有丝分裂，影响蛋白质合成：天然活性成分等第一节概述第二节直接作用于DNA的抗肿瘤药物第三节干扰DNA合成或抗代谢药物第四节抗有丝分裂药物烷化剂◦氮芥类◦乙撑亚胺类◦亚硝基脲类◦甲磺酸酯及多元醇类◦三氮烯咪唑类◦肼类金属铂化合物抗肿瘤药中使用最早的一类作用机理---在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活或使DNA分子发生断裂，阻碍其正常生理功能缺点烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应（eg.骨髓细胞，肠上皮细胞，毛发细胞和生殖细胞）。易产生耐药性1.盐酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐理化性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）；pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。NClClHCl来源于芥子气（芥末味的棕黄色液体）◦第一次世界大战作为毒气◦发现芥子气对淋巴癌有治疗作用—一战后，意大利轮船，病人◦毒性大，不能用药氮芥类化合物分子由两部分组成烷基化部分是抗肿瘤的功能基载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥氮芥为先导化合物降低毒性作用◦减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥反应性同时也降低了氮芥的抗瘤活性氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断DNA复制烷基化过程是SN2双分子亲核取代反应结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。乙撑亚胺离子S代表取代（Substitution），N代表亲核（Nucleophilic），2代表反应的决速步涉及两种分子NClClO氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少，使得形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性降低结构改造：引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应。苯丁酸氮芥美法仑氮甲*瘤可宁溶肉瘤素NClClHOONClClHOOHNH2NClClHOOHNHO氨基酰化后，降低毒性，提高作用选择性，可以口服，精原细胞瘤4.氮芥的载体替换成天然成分，氨基酸or激素增加药物在肿瘤部分的浓度和亲和性用其钠盐，水溶性好，易吸收引入氨基酸（苯丙氨酸），达到靶向作用N-甲酰-对-[双（β-氯乙基）氨基]苯甲氨酸，甲酰溶肉瘤素白色或者淡黄色结晶性粉末，遇光变红命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解NHPOONClCl12·H2O在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织含磷酰胺基的前体药物（磷酰氮芥）◦在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用吸电子基团磷酰基使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。水溶液（2%）在PH4-6时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用◦加热时更易分解恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤，肺癌，神经母细胞瘤等对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其他氮芥小◦一些病人观察到有膀胱毒性◦可能与代谢产物丙烯醛有关1.塞替派*理化性质：硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。代谢：在肝内被P450酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。作用原理：乙撑亚胺发挥烷化作用，与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。临床：是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。OPNNNSPNNN结构特征：具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等具有最广谱的抗肿瘤作用N-亚硝基的存在，使得该N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）ClNHNClONO命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲N,N’-双-（2-氯乙基）-N-亚硝基脲性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液321ClNHNClONO2.洛莫司汀3.司莫司汀对何杰金病、肺癌抗肿瘤疗效优及转移性肿瘤疗效毒性低优于卡莫司汀ClNNHONOClNNHONO结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，提高对某些器官的亲和力，即提高药物的选择性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制；糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。OHOHOOHOHHNNOH3CNO结构：链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，性质：活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小OHOHOOHOHHNNONOCl非氮芥类烷化剂特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子1.白消安*（又名马利兰）代表药命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）H3CSOOOOSCH3OO作用机制双功能烷化剂：•与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联；•与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子SOOSOOOOSOOOR-HN+RNH2OSOO+H+SOOSOOOOR-HN+体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。二溴甘露醇二溴卫矛醇脱水卫矛醇R=-HDADAGR=-Ac体内通过脱去溴化氢，形成疗效更强，能通过血双环氧化物，产生烷化作用脑屏障，DADAG毒性更低BrBrOHHHOHHOHHOHBrBrOHHHOHHOHOHHOOHORHHOR1.顺铂*（又称顺氯铂氨-平面）命名：(Z)-二氨二氯铂性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加热至170℃时即转化为反式，反式无效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。PtClH3NClH3NB.Rosenberg物理学家1961细胞的有丝分裂错误的联想-错误的设想-错误的实验-重要的发现铂和培养液中的氯化铵---顺铂活泼离子与DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式无此作用。结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性毒性PtClH3NClH3N双齿配位体代替单齿可增加活性取代体有适当的水解速率烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数中性配合物比离子配合物活性高整体平面正方形和八面体构型活性高水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性长期使用有耐药性2.卡铂（碳铂）3.奥沙利铂毒性小，解决水溶性第一个对膀胱癌有效第二代铂配合物第一个手性铂类药物PtOH3NOH3NOOH2NNH2PtOOOO第一节概述第二节直接作用于DNA的抗肿瘤药物第三节干扰DNA合成或抗代谢药物第四节抗有丝分裂药物作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。特点：抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。嘧啶拮抗剂嘌呤拮抗剂叶酸拮抗剂生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物1.氟尿嘧啶*5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。P236特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药HNNHOFO氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。ClOCH3OFOCH3OFOCH3OHOKFAcNH2HCOOC2H5CH3ONaOCH3ONaOFCH3OHCH3ONaHClH2OHNNHOFONNOHFOH3CH3CONH2NH5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位，替加氟双呋氟尿嘧啶5-FU的前药，毒性降低卡莫夫去氧氟尿苷(氟铁龙)选择性较高2.盐酸阿糖胞苷*化学名：1β-D-呋喃型阿拉伯糖胞嘧啶盐酸盐性质：极易溶于水。本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果作用机制