CKD减少尿蛋白延缓进展的策略

慢性肾脏病减少蛋白尿、延缓肾衰发展的策略侯凡凡第一军医大学南方医院肾内科中国人民解放军肾脏病研究所CKD减少蛋白尿、延缓肾衰发展的策略*蛋白尿是影响CKD预后的重要因素*为什么蛋白尿影响CKD的预后*CKD时蛋白尿的治疗策略*CKD时抗蛋白尿治疗的指征蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素慢性肾小球疾病时蛋白尿越严重，GFR进行性减退的危险越大（蛋白尿呈高度选择性的微小病变例外）肾小球疾病GFR降低与基线蛋白尿的关系MDRD（n=585）基线GFR：38.6±0.4ml/min基线蛋白尿（g/d）＜1.01~3＞3.0GFR↓(ml/min/1.73m2/y)1.7±0.34.9±0.58.3±0.7AmnInternMed1995;123:754蛋白尿是CKD患者CVD的危险因素作者年份对象n蛋白尿定义CVD定义CVD预后总死亡率Stehouwe20022型DM，＜66y363白蛋白尿NANA+Gerstein2001DM+CVD危险因素3498白蛋白尿MI、CD、CVD++Gerstein2001非DM+血管病5545蛋白尿MI、CD、CVD++DeLeeuw2002收缩压↑，≥60y4695蛋白尿IHD、CD++Hillege2002Groningen社区40458蛋白尿CVD++Muotner2002NHANESⅡ6534蛋白尿CVD++CKD减少蛋白尿、延缓肾衰发展的策略*蛋白尿是影响CKD预后的重要因素*为什么蛋白尿影响CKD的预后*CKD时蛋白尿的治疗策略*CKD时抗蛋白尿治疗的指征为何大量蛋白尿加速肾功能恶化*大量蛋白尿提示肾小球病变较为严重(标志)*严重和非选择性蛋白尿本身具有肾毒性(机制)非选择蛋白尿含补体成分，促使肾小管C5-9沉积蛋白尿活化肾小管上皮，使之分泌C3补体成分基因敲除的5/6肾切除大鼠只有蛋白尿，无C5-9沉积和进行性肾损害减少蛋白尿延缓GFR降低MDRDStudy治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）4个月时，尿蛋白每减少1.0g/d，随后GFR的降低减少1.0ml/min/yREINStudyACEI治疗3个月时，尿蛋白每减少1.0g/d，随后GFR的降低减少2.0ml/min/y0102030405060708090100ESRDGFR,ml/min/1.73m2253545556575Age,years正常和25岁起病CKD的GFR下降率KI2001CKD减少蛋白尿、延缓肾衰发展的策略*蛋白尿是影响CKD预后的重要因素*为什么蛋白尿影响CKD的预后*CKD时蛋白尿的治疗策略*CKD时抗蛋白尿治疗的指征抗蛋白尿治疗的推荐等级LevelA有1个以上大型高质量对照临床研究的证据LevelB有对高质量临床研究二次分析结果或随机对照研究证据LevelC有观察性或实验性肾脏病研究证据抗蛋白尿治疗的目标值*尽可能减少蛋白尿的程度*理想目标是使尿蛋白减至＜0.5g/天AnnInternMed2001；135：73Lancet2001；357：1601减少蛋白尿的策略（A）1.控制血压2.ACEI3.ARB4.联合使用ACEI/ARB5.若非降压需要，避免用DH-CCB6.β阻滞剂7.控制蛋白质摄入控制血压（A）*血压控制的靶目标值分为常规目标（140/80mmHg）和低目标（125/75mmHg）（MDRD、ABCD、AASK）*低目标使蛋白尿减少50%（MDRD），常规目标蛋白尿增加2~3倍（AASK，ABCD）*低目标组基线蛋白尿越多者，蛋白尿减少的幅度越大（MDRD）*低目标血压可以很好耐受（MDRD、ABCD、AASK）*收缩压与CKD进展的关系较舒张压更为密切（MDRD）控制血压（A）推荐将坐位收缩期血压≤125mmHg作为目标值降压药物治疗*推荐将ACEI或ARB作为起始用药ALLHAT显示双克减少CVD危险性优于ACEI和双氢吡啶CCB（DH-CCB），但利尿剂的主要得益是减少美籍非洲人的CHF和中风（均为盐敏感状态）利尿剂刺激RAS60%的MDRD和40%的AASK病人未用利尿剂，但多数达到了血压目标值肾脏病药物降压—起始方案ACEI或ARB（既便BP达标）逐步加量（2~4倍起始剂量）增至可耐受的最大剂量加用利尿剂加用ARB，如BP不达标，逐步加量至可耐受的最大剂量检查药物使用情况、BP测量情况，饮食情况2~4周后BP不达标2~4周后BP不达标2~4周后BP不达标2~4周后BP不达标肾脏病药物降压—第2步方案1、ACEI+ARB+利尿剂+β阻滞剂2、ACEIARB+利尿剂+NDH-CCB3、ACEI+ARB+利尿剂+可乐宁4、ACEI+ARB+利尿剂+α阻滞剂检查药物使用情况、BP测量情况、饮食情况检查是否存在继发性高血压，如肾动脉狭窄1、ACEI+ARB+利尿剂+β阻滞剂+DH-CCB2、ACEI+ARB+利尿剂+β阻滞剂+敏乐血定3、ACEI+ARB+利尿剂+NDH-CCB+DH-CCB4、ACEI+ARB+利尿剂+β阻滞剂+α-阻滞剂5、ACEI+ARB+利尿剂+β阻滞剂+可乐宁2~4周后BP不达标2~4周后BP不达标2~4周后BP不达标ACEI治疗（A）ACEI不仅具有肾脏保护作用，还有心脏保护作用ACEI具有明确的肾脏保护作用AIPRI,REIN雷米普利降低死亡、中风和MI的混合终点和上述单一事件终点（n＞9,000）HOPEACEI治疗（A）ACEI的剂量*大剂量ACEI的抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量KI2002，NEJM2002，AJKD，2002*推荐用病人可以耐受的最大剂量JAMA2003，NEJM2002，AJKD，2002*对低剂量ACEI耐药时增加剂量可以克服JAmCollCardiol2002ARB治疗（A）*对ACEI不能耐受的病人（咳嗽、血管神经性水肿、过敏）ARB往往可以耐受KI2001*ARB升高血钾的作用较ACEI轻KI2000*ARB对Ⅱ型糖尿病具有良好肾保护作用，而ACEI在这一组人群尚无大样本临床研究证据DiabetesCare2002，KI2001，2000ARB治疗（A）ARB剂量*大剂量ARB的抗蛋白尿作用优于常规剂量KI2002，NEJM2001*大剂量较常规剂量ARB更有可能逆转左心室肥厚JHypertens2001不同剂量ARB减少蛋白尿的作用比较50mg100mg200mg73例CRI患者，服用氯沙坦00.20.40.60.81.0不同剂量ARB减少蛋白尿的作用比较氯沙坦剂量尿蛋白降至靶目标（0.5g/d）％50mg/天6.76％100mg/天68.92％200mg/天83.78％73例CRI患者，平均尿蛋白1.41±0.22应用不同剂量ARB时副作用的比较50mg/天100mg/天200mg/天急性肾衰000高血钾121低血压02273例CRI患者，服用氯沙坦2年ARB的剂量Val-HeFTvsVALIANTVal-HeFT平均最终目标剂量286mg/dVALIANT平均最终目标剂量247mg/dACEI和ARB联合用药（A）*ACEI/ARB的抗蛋白尿作用优于两药单用KI2003，Lancet2003，BMJ2000*ACEI/ARB时高血钾发生率与单用ACEI相似Lancet2003，KI2003若非降压需要，避免用DH-CCB（A）*DH-CCB降压作用强，GISEN（非随机研究）提示如BP控制良好可减少蛋白尿JASN1998*RCT研究示DH-CCB不能减少蛋白尿，并可能促进CKD发展ABCD：与依那普利相比，nisoldipine使蛋白尿增加3倍IDNT：伊贝沙坦降蛋白尿33%，amlodipine无变化AASK：amlodipine使蛋白尿增加2倍，加快肾衰进程若非降压需要，避免用DH-CCB(A)*避免单独使用DH-CCB*若为控制BP，与ARB、ACEI、ARB/ACEI或β阻滞剂合用能减轻DH-CCB引起肾小球内高压和刺激RAS的作用Lancet2003，KI2002，NEJM2001，JAMA2003β受体阻滞剂治疗（A）*倍他乐克有降蛋白尿作用，其效果与雷米普利相近AASK,JAMA2003*交感抑制作用可能是其机制之一JASN2001控制蛋白质摄入量（A）*蛋白质摄入量由正常水平（1.0~1.5g/kgIBW/d）减至0.7g/kgIBW/d可使蛋白尿减少50%KI2001*使蛋白饮食适用于糖尿病和非糖尿病CKDKI2001，KI2002*蛋白尿＜0.25/d时，低蛋白饮食不再使之降低，但能延缓其发展成大量蛋白尿KI2001*用大豆蛋白取代动物蛋白有抗蛋白尿和抑制肾硬化的作用（含抗氧化物和NO供体）AJKD2001，KI2002*检查饮食蛋白摄入量推荐测24h尿尿素KI2001减少蛋白尿的策略（B）干预目标和评价1、限制Nacl摄入氯化钠5.0g/d，增进ACEI、ARB、NDH-CCB疗效2、控制水份摄入使尿量不＞2.0L/d，尿量增加1%，蛋白尿增加1%（MDRD）3、NDH-CCB减少蛋白尿4、控制血脂他汀类有降蛋白尿和肾保护作用5、拮抗醛固酮安体舒通有与降压无关的抗蛋白尿作用6、戒烟7、绝经期妇女避免雌激素替代雌激素引起微蛋白尿，增加癌肿和CVD危险性8、避免剧烈运动半卧位和卧位减少蛋白尿9、肥胖者减少体重肥胖导致FSGS减少蛋白尿的策略（C）干预评价1、改善同型半胱氨酸血症叶酸、B6、B12降低Hcy2、抗氧化治疗减少糖尿病肾病和实验动物蛋白尿3、NaHCO3纠正酸中毒阻断肾小管补体活化，减少蛋白分解4、动物实验中有效的方法避免铁负荷、过多咖啡因、别嘌呤醇、骁悉CKD减少蛋白尿、延缓肾衰发展的策略*蛋白尿是影响CKD预后的重要因素*为什么蛋白尿影响CKD的预后*CKD时蛋白尿的治疗策略*CKD时抗蛋白尿治疗的指征RASI在CKD的应用指征1.伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）的CKD患者，尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用RASI抗蛋白尿治疗的指征既使只有轻度蛋白尿（≤0.5g/d）的CKD也应降蛋白尿治疗通常会发展成大量蛋白尿KI2002，JAMA2003目前检测方法低估近端肾小管负荷约2.0g/dAJKD2002，AmJPathol2001RASI在CKD的应用指征2.可针对原发病治疗的CKD应伍用RASI以加速蛋白尿的缓解，减轻肾损伤RASI对炎症性CKD（IgA肾病）具有减少蛋白尿和肾保护作用BianchiS，AJKD2003狼疮性肾炎伍用RASI加速蛋白尿缓解HebertLA，Nephron2003抗蛋白尿治疗的指征3.伴微量蛋白尿的ADPKD微量蛋白尿是PKD进展的危险因素，但尚未证实减少微量蛋白尿能延缓PKD进展JASN2002由于微量蛋白尿是CVD危险因素，故建议对PKD用LevelA抗蛋白尿治疗JASN2003RASI在CKD的应用指征4.先天性孤立肾或儿童期获得性孤立肾应考虑RASI抗蛋白尿治疗（MDRD中有27例孤立肾）AnnInternMed1995可以不用RASI的CKD很少发展为ESRD的CKD1.对激素敏感的微小病变（选择性蛋白尿）JASN20032.成人期获得的正常的孤立肾（如肾移植供者）JASN20033.血压正常，仅表现为镜下血尿的成人薄基底膜病HebertLA，KI2001结论*减少蛋白尿是CKD治疗的目标*根据大型RCT研究结果，ACEI和ARB是治疗蛋白尿最重要的药物*对进展性CKD病人采用多种危险因素干预以降低蛋白尿是合理的谢谢