CNV治疗研究现状

CNV治疗研究现状脉络膜新生血管(CNV)是导致年龄＜50岁的患者中心视力丧失的常见原因，其病因多种多样，常见病因包括病理性近视、特发性CNV(ICNV)、眼拟组织包浆菌病综合征、眼底血管样条纹以及外伤等。其中，年龄＜50岁的CNV患者，如不伴有明显的眼内炎症反应或其他促使新生血管发生的因素，则将此类CNV定义为ICNV［1］。根据Cohen等［2］对363例年轻CNV患者进行的病因学研究发现，ICNV占17%，其发病率仅次于高度近视引发的CNV，不容忽视。ICNV的常见症状包括视物模糊、视物变形、视野固定暗点等。尽管多数患者的自然预后相对良好，但较大面积的CNV常导致中心视力丧失，会严重影响患者生活质量［3］，有必要对其进行及时治疗。目前ICNV的治疗方法包括光动力疗法(PDT)、抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、激光光凝治疗、手术治疗、经瞳孔温热疗法(TTT)以及联合治疗等，其中主要治疗方法为PDT和抗VEGF治疗，PDT联合皮质类固醇类药物治疗是一种极具前景的治疗方法，对旁中心凹ICNV亦可以考虑进行激光光凝治疗。本文将就ICNV的各项治疗方法做一综述，以期对临床工作有所裨益。1PDTPDT是将光敏剂维替泊芬由静脉注入体内，与血管内低密度脂蛋白结合后聚集在新生血管处，再由特殊波长的激光激发，最终产生大量自由基，直接作用于CNV使之破坏，并促使血栓形成，使新生血管闭塞并最终萎缩。PDT已广泛应用于治疗年龄相关性黄斑变性所导致的CNV，近年来，亦有不少国内外学者对PDT治疗ICNV的疗效和安全性进行了研究。Chan等［4］对经标准PDT治疗的17例ICNV患者(17眼)进行了前瞻性研究，每3个月进行1次随访，随访期为1a。首次随访时若荧光素血管造影可见荧光素渗漏则进行重复治疗。末诊时，患者平均最佳矫正视力(BCVA)由0．64logMAR提高至0．41logMAR(P=0.007)，其中16眼(94%)视力稳定或改善，仅1眼(6%)视力减退。平均PDT治疗1．8次。未观测到任何严重局部或全身并发症。这一结果表明PDT可稳定甚至提高ICNV患者的视力。国内外多项研究［5-9］均证实了这一点。亦有学者对PDT治疗ICNV后最终视力的影响因素进行了研究，认为初诊视力、病变面积和性别均会对最终视力产生影响，女性、初诊视力＞20/60及CNV面积≤1个视盘区者最终视力更好［10］。尽管以上多项研究均证实了PDT治疗ICNV的疗效，亦有学者报告PDT治疗ICNV后可发生视网膜色素上皮层(RPE)严重改变［9，11］。Postelmans等［12］报告了2例年轻女性ICNV患者，经PDT治疗后出现局部严重的RPE改变，认为可能与患者RPE内在缺陷或性激素影响有关。黎晓新等［13］对接受PDT治疗的43例(45眼)ICNV的临床资料进行回顾性分析发现，PDT治疗后PRE改变的发生率高达48．9%，且多数累及4个象限，其范围与PDT治疗范围接近，但统计学分析未显示RPE改变与性别相关。Postelmans等［12］的研究成果可能与女性ICNV发病率较高，观察例数较少有关。研究结果还显示发生RPE改变眼患者的平均年龄明显低于未发生RPE改变眼的患者，提示年轻患者PDT治疗后RPE易过度反应，因此眼科医师使用PDT治疗ICNV患者，尤其是年轻女性患者时应当谨慎，可考虑适当减低照射光的强度和范围。2抗VEGF治疗VEGF参与CNV形成，是最有效的促血管新生因子之一。炎症、缺血、缺氧等因素均可诱导VEGF合成和分泌增加，并通过多种信号转导途径引起血管通透性增加，促进血管内皮细胞增生和迁移，从而诱导血管新生［14］。随着抗VEGF药物治疗年龄相关性黄斑变性继发CNV的疗效和安全性被多项研究所证实，抗VEGF药物治疗ICNV成为了新的研究热点。2．1RanibizumabRanibizumab是所有特异性人类VEGF亚型单克隆抗体片段的重组体，对人类VEGF有高度亲和力，通过中和效应抑制VEGF和受体的相互作用，从而抑制新生血管形成［15］。其商品名为Lucentis，已于2006年6月被美国食品及药品管理局批准用于眼科临床，在我国即将上市。Hamoudi等［16］对经玻璃体腔注射Ranibizumab治疗的12例视盘旁CNV患者进行了前瞻性研究，其中9例为ICNV。患者连续接受0．5mgRanibizumab玻璃体内注射3次，每次注射间隔4～6周。此后每4～6周对患者进行评估，若存在CNV活动证据则进行重复注射。平均随访期为15．8个月，随访结束时所有患者视力均提高，ETDRS视力字母数平均增加12个，平均注射6次，这一结果表明玻璃体内注射Ranibizumab对治疗ICNV有效。Carneiro等［17］及国内岳枚等［18］的研究亦得到同样结论。但这几项研究所纳入的病例数较少，随访期较短，此治疗方法的长期疗效及安全性还有待进一步观察。2．2BevacizumabBevacizumab是一种定向对抗VEGF-A所有亚型的人源化单克隆抗体，通过间接阻断VEGF和其受体的结合而抑制CNV形成［19］。Zhang等［20］对玻璃体内注射Bevacizumab治疗的40例(40眼)ICNV患者的视功能和解剖学改变进行了前瞻性研究，患者均接受1．25mgBevacizumab玻璃体内注射，每4周进行随访，若光学相干断层扫描(OCT)显示视网膜内水肿，视网膜下积液，和(或)RPE脱离则进行重复注射。随访期为1a，随访结束时患者平均BCVA由0.53logMAR提高至0．29logMAR(P＜0．001)，中央视网膜厚度由321μm降至237μm(P＜0．001)，所有眼荧光素血管造影检查均未见晚期渗漏，OCT检查未见视网膜内水肿，视网膜下积液及RPE脱离，所有眼视力均稳定或改善，其中28眼(70%)视力提高两行或以上，未观测到眼部或全身显著不良反应。他们认为玻璃体内注射Bevacizumab治疗ICNV短期疗效良好且安全耐受。国内外多项研究［21-28］均证实了这一结论。虽然玻璃体内注射Bevacizumab治疗ICNV短期内安全有效，但其长期疗效和安全性、最佳给药剂量、间隔时间及给药次数尚需进行多中心、大样本的临床随机对照研究。3激光光凝治疗激光光凝治疗是利用激光热效应使CNV凝固的治疗方法，由于它对视网膜全层均有损伤，故临床上主要用于黄斑中心凹外或部分旁中心凹型CNV的治疗。美国黄斑光凝研究组［29］对氩激光光凝治疗距黄斑中心无血管区200～2500μm的ICNV眼进行了多中心、随机、对照研究，结果表明氩激光光凝治疗对ICNV有益。该研究组［30］还对氪激光光凝治疗旁中心凹ICNV进行了多中心、随机、对照研究，认为氪激光光凝治疗旁中心凹ICNV有效，但大部分病例随访期为3a。随后，该研究组［31］对氪激光光凝治疗旁中心凹ICNV39例患者进行了长期研究，随访期为5a，结果表明观察组视力下降6行的危险程度明显高于治疗组。因此对青年人旁中心凹ICNV可考虑行氪激光光凝治疗，这一治疗方法至少在5a内对患者的视力具有保护作用。4手术治疗Uemura［32］对1990年至2000年间发表的关于视网膜下手术治疗CNV的文献进行系统分析，认为手术治疗ICNV有效，多项研究［33-36］均证实了这一点，但尚无证据表明手术治疗优于激光光凝治疗或单纯观察。近年来，Hawkins等［37］与Bass等［38］为比较黄斑中心凹特发性或眼拟组织胞浆菌病性CNV患者接受黄斑下手术切除和单纯观察保守治疗的视功能预后及视觉偏好量表值，对其进行了前瞻性、多中心、随机对照研究，结果显示对青年人黄斑中心凹下CNV行手术治疗同单纯观察相比无优势或仅有较小的优势，患者报告的视觉偏好值并不优于单纯观察，对于黄斑中心凹下最佳矫正视力低于20/100，且其他符合H试验标准的患者可考虑行手术治疗，但手术治疗可能会引起视网膜脱离、白内障及CNV复发等并发症。同样，Bains等［39］对9例(9眼)ICNV患者进行手术治疗，术前视力20/25～20/300，术后视力20/40～20/800，患者也可能发生手术并发症。鉴于手术难度较大，风险较高，可能发生多种并发症，故手术治疗并非首选治疗方案。5TTTTTT主要是应用810nm波长的半导体红外激光照射病变区，升高局部温度，通过引起细胞凋亡、热反应蛋白合成及RPE改变等达到治疗目的。Ku-mar等［40］对黄斑下ICNV21例(21眼)患者给予TTT治疗，疗效良好。但目前相关研究较少，其治疗参数、远期疗效等还不甚明确。6联合治疗主要是PDT与皮质类固醇类药物联合治疗，前者的新生血管阻塞作用与后者的血管稳定作用及抗炎作用协同以达到治疗目的。Giovannini等［41］对PDT治疗10例ICNV和PDT联合全身激素治疗10例ICNV的疗效进行了研究，认为在PDT治疗前口服激素可较好地改善BCVA，减少PDT重复次数，使脉络膜瘢痕缩小。Chan等［42］对PDT联合4mg曲安奈德玻璃体内注射治疗点状内层脉络膜病变和IC-NV进行了前瞻性研究，治疗效果良好，但其长期疗效和安全性尚待进一步评价。7小结目前ICNV的主要治疗方法为PDT和抗VEGF治疗。但PDT治疗费用昂贵，需多次重复治疗，并且年轻患者治疗后RPE易过度反应，这些因素在一定程度上限制了其临床应用。PDT联合皮质类固醇类药物治疗可发挥协同作用，减少PDT治疗次数，是一种极具前景的治疗方法。抗VEGF治疗是目前的研究热点，其短期疗效值得肯定，但长期疗效和安全性、最佳给药剂量、间隔时间及给药次数尚需进行多中心、大样本的临床随机对照研究。另外，对于旁中心凹ICNV可以考虑进行激光光凝治疗。由于手术治疗难度大，风险高，可能发生多种并发症，而TTT治疗的相关参数及远期疗效不甚明确，因此均不作为常规治疗方法。