搜索
急性ST段抬高心肌梗死溶栓治疗昆明医学院附一院心内科肖践明一、前言一个世纪以前冠状动脉阻塞的临床表现即被发现，但直到1980年才证实梗死动脉血栓性栓塞是ST段抬高心肌梗死（STEMI）的主要原因[1]。溶栓治疗是通过溶解动脉或静脉血管中的新鲜血栓使血管再通，从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注。自从1959年，链球菌培养液提取物链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病以来，溶栓广泛用于心肌梗死、缺血性脑卒中和静脉血栓栓塞性疾病的急性期治疗。溶栓治疗不但能开通闭塞的冠状动脉血管，而且使心肌梗死的病死率明显下降[2]。虽然，近年来经皮冠状动脉介入治疗（PCI）技术的快速发展使溶栓在心肌梗死急性期治疗中的应用有所减少，但是溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点，仍然是再灌注治疗的重要方法。即使在欧美国家，急性心肌梗死的再灌注治疗中溶栓与直接PCI的比例相当。国际上多项注册研究显示，虽然PCI治疗近年来增长迅速，但仍有接近40%的患者接受溶栓治疗[3-7]。此外，新型溶栓药物的研发大大提高了溶栓的开通率和安全性。在中国进行的COMMIT（1999-2005年）研究显示，未计划行PCI、发病24h以内的STEMI患者，仅有约半数（54%）患者接受了溶栓治疗[8]。GRACE（2002-2003年）研究显示,大学附属医院登记的STEMI患者中，溶栓治疗仅占10%，PCI接近50%，但仍有超过30%患者没有再灌注治疗[5]。CREATE研究（2001-2004年）中国资料显示,11.5%患者接受PCI治疗,溶栓治疗52.5%，未行再灌注治疗占37.6%。溶栓治疗的患者中绝大多数（90%）应用非选择性溶栓药物,应用组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）者仅占2.7%[9]。在目前国内经济和医疗资源分布不均衡的条件下，溶栓治疗具有重要地位，尤其是经济不发达地区。临床实践中，各种原因导致的时间延迟大大降低了直接PCI的优势。近期在北京的调查显示，STEMI患者门-球囊扩张时间达到指南要求的比例仅有19%[10]。对于不能通过直接PCI达到理想再灌注治疗（有经验的团队以及门-球囊扩张时间90min）的患者，溶栓治疗仍然是较好的选择。国内STEMI救治的现状是，再灌注治疗比例仍然有很大的改善空间，大医院PCI治疗比例可达到半数，基层医院更多进行溶栓治疗，但以非纤维蛋白特异性溶栓药物为主，很大比例的患者没有在有效的时间窗内得到有效再灌注治疗。应该积极推进规范的溶栓治疗，以提高我国急性STEMI的再灌注治疗的比例和成功率。二、溶栓药物及分类血栓的主要成分之一是纤维蛋白原，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原变成纤维蛋白溶解酶（纤溶酶）。纤溶酶能够降解不同类型的纤维蛋白(原)，包括纤维蛋白原、单链纤维蛋白，但对交链纤维蛋白多聚体作用弱。同时，纤溶酶原激活剂抑制物也参与调节该过程，活化的纤溶酶受α-抗纤溶酶的抑制以防止纤溶过度激活。溶栓药物多为纤溶酶原激活物或类似物，其发展经历从非特异性纤溶酶原激活剂到特异性纤溶酶原激活剂，从静脉持续滴注药物到静脉注射药物。1.非特异性纤溶酶原激活剂：常用的有链激酶和尿激酶。链激酶进入机体后与纤溶酶原按1∶1的比率结合成链激酶-纤溶酶原复合物而发挥纤溶活性，链激酶-纤溶酶原复合物对纤维蛋白的降解无选择性，常导致全身性纤溶活性增高。链激酶为异种蛋白，可引起过敏反应和毒性反应，避免再次应用链激酶。尿激酶是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种双链丝氨酸蛋白酶，可以直接将循环血液中的纤溶酶原转变为活性的纤溶酶，非纤维蛋白特异性。无抗原性和过敏反应，与链激酶一样对纤维蛋白无选择性，价格便宜[11]。2.特异性纤溶酶原激活剂：临床最常用的为人重组t-PA（rt-PA，阿替普酶），系通过基因工程技术制备，具有快速、简便、易操作、安全性高、无抗原性的特点（半衰期4～5min）。可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，对全身性纤溶活性影响较小，因此出血风险降低。目前，其他特异性纤溶酶原激活剂还包括基因工程改良天然溶栓药物及t-PA的衍生物，主要特点是纤维蛋白的选择性更强，血浆半衰期延长，适合弹丸式静脉推注，药物剂量和不良反应均减少，使用方便。已用于临床的t-PA的突变体有瑞替普酶(r-PA)，兰替普酶(n-PA)和替奈普酶(TNK-tPA)等。GUSTO研究显示，rt-PA加速给药组开通冠状动脉优于链激酶，每治疗1000例患者减少10例死亡[12]。临床研究提示r-PA和TNK-tPA与t-PA加速给药疗效相似，但是给药方便，更适合院前溶栓。不同溶栓药物的比较见表1。表1不同溶栓药物主要特点的比较溶栓药物常规剂量纤维蛋白特异性抗原性及过敏反应纤维蛋白原消耗90min再通率(%)bTIMIⅢ级血流(%)尿激酶150万单位,60min否无明显未知未知链激酶150万单位,30～60min否有明显5032阿替普酶100mg，90min是无轻度8054瑞替普酶10MU×2,每次2min是无中度8060替奈普酶30～50mg根据体重a是无极小7563注：a体重60kg，剂量为30mg；每增加10kg，剂量增加5mg；直至体重90kg，最大剂量为50mg；b不同临床试验种不同剂量方案的冠状动脉开通率略有不同三、溶栓治疗溶栓治疗的获益取决于开始溶栓的时间。心肌梗死发生后，血管开通时间越早，能挽救的心肌就越多。溶栓治疗越早越好，院内溶栓治疗应该在患者到达医院的30min内进行。如有条件可进行院前溶栓，但院前溶栓需要具备以下条件：（1）急救车上有内科医生；（2）良好的医疗急救系统，配备有传送心电图的设备，能够解读心电图的全天候一线医务人员；(3)有能负责远程的医疗指挥负责医生[13]。目前国内还均为医院内溶栓治疗。1．溶栓的适应证：首先，患者应明确诊断为STEIMI，并符合下列情况：（1）STEMI症状出现12h内，心电图两个胸前相邻导联ST段抬高≥0.2mV或肢体导联ST段抬高≥0.1mV或新出现（可能新出现）的左束支传导阻滞的患者；（2）STEMI症状出现12～24h内，而且仍然有缺血症状以及心电图仍然有ST段抬高。非ST段抬高心肌梗死及不稳定心绞痛，溶栓治疗不但无益，可能有害。心源性休克患者应该紧急进行血运重建治疗，如PCI或冠状动脉旁路移植术（CABG），如无条件或明显延迟，则可给予溶栓治疗。右室心肌梗死的患者常常合并低血压，尽管溶栓的疗效不确切，如不能行PCI，仍可考虑溶栓治疗。2．禁忌证和注意事项：溶栓前，应了解患者是否存在溶栓禁忌证[14]。STEMI患者如有发生致命性出血的风险应当选择PCI而非溶栓治疗。年龄75岁的患者，建议首选PCI，如选择溶栓治疗，应慎重选择剂量并密切注意出血并发症。合并心源性休克的STEMI患者应该紧急进行血运重建治疗，如PCI或CABG。如无条件或上述治疗明显延迟，可考虑进行溶栓治疗。右室心肌梗死的患者常常合并低血压，尽管溶栓疗效不确切，但如不能行PCI，仍可考虑溶栓治疗。心肺复苏过程中进行溶栓可能无效[15]。溶栓治疗的绝对禁忌证：（1）出血性卒中或原因不明的卒中；（2）6个月内的缺血性卒中；（3）中枢神经系统创伤或肿瘤；（4）近期（3周内）的严重创伤、手术、头部损伤；（5）近期（1个月）胃肠道出血；（6）主动脉夹层；（7）出血性疾病；（8）难以压迫的穿刺（内脏活检、腔室穿刺）。溶栓治疗的相对禁忌证：（1）6个月内的短暂性脑缺血发作(TIA)；（2）口服抗凝药物；（3）血压控制不良[收缩压≥180mmHg（1mmHg＝0.133kPa）或者舒张压≥110mmHg]；（4）感染性心内膜炎；（5）活动性肝肾疾病；（6）心肺复苏无效。3.溶栓与PCI的选择：STEMI患者再灌注治疗策略的选择是一个复杂的临床问题。原则上，无论采取何种再灌注策略，关键是尽量缩短心肌缺血时间，即从症状发作到开始再灌注治疗的时间。与溶栓比较，直接PCI能更有效开通梗死相关血管，严重出血并发症减少，应鼓励有条件、有经验并且能进行24hPCI的医院积极开展直接PCI。但是直接PCI的疗效受时间延迟影响，如果PCI相关延误超过60～110min（与患者年龄、梗死部位及症状发作的时间有关），PCI的优势消失。国际指南建议STEMI患者应该在首次医疗接触9min内进行球囊扩张[14，16]。总之，应该根据患者症状发作的时间、心肌梗死的危险性、出血并发症的危险和转运至导管室所需时间，综合考虑选择恰当的血管开通策略（图1）。根据患者到达的首诊医院采取最佳的再灌注方法，符合溶栓的适应证及无禁忌证的STEMI患者，下列情况首选溶栓：（1）不具备24h急诊PCI治疗条件的医院；（2）不具备24h急诊PCI治疗条件也不具备迅速转运条件的医院；（3）具备24h急诊PCI治疗条件，患者就诊早（症状持续≤3h），而且直接PCI明显延迟；（4）具备24h急诊PCI治疗条件，患者就诊时症状持续3h，但就诊-球囊扩张与就诊-溶栓时间相差（PCI相关的延误）超过60min或就诊-球囊扩张时间超过90min。四、常用溶栓药物的剂量和用法STEMI患者明确诊断后应该尽早用药，理想的就诊至静脉用药时间是30min内，规范的用药方法、剂量以及辅助抗栓治疗是获得最佳疗效的保证[16]。国内临床常用的为尿激酶和阿替普酶，瑞替普酶占一少部分。1.尿激酶：150万单位（2.2万单位/kg）溶于100ml注射用水，30～60min内静脉滴入。国内进行的最大规模的尿激酶注册研究显示，90min冠状动脉造影证实血管开通率为72.6%。该研究的方案为：静脉滴注尿激酶150万单位共30min（少数病例根据体重使用了100万单位与200万单位），溶栓开始后12h,皮下注射7500IU肝素钙,之后每12小时皮下注射7500IU持续3～5d[17]。2.阿替普酶：（1）90min加速给药法：首先静脉推注15mg，随后30min持续静脉滴注50mg，剩余的35mg于60min持续静脉滴注，最大剂量100mg。(2)3h给药法：首先静脉推注10mg，随后1h持续静脉滴注50mg，剩余剂量按10mg／30min静脉滴注，至3h末滴完，最大剂量100mg。TUCC研究比较了阿替普酶90min50mg给药方法（8mg静脉推注，随后42mg静脉滴注）与尿激酶（150万单位）30min给药直接对照的小样本研究，结果显示阿替普酶组的再通率明显较高，但其TIMI血流达到Ⅲ级的比例仅有48%，逊于100mg研究中TIMI血流Ⅲ级的比例[18]。但目前没有阿替普酶50mg与100mg直接比较的前瞻性随机对照研究。3.链激酶：链激酶150万单位，30～60min静脉滴注。4.瑞替普酶：10MU瑞替普酶溶于5～10ml注射用水，静脉推注时间大于2min，30min后重复上述剂量。五、疗效评估溶栓开始后60～180min应当监测临床症状、心电图ST抬高程度及演变和心律的变化。冠状动脉造影TIMIⅡ或Ⅲ级血流是评估冠状动脉血流灌注的“金标准”，但临床中并非常规用于评价是否溶栓成功。临床常用的间接判定指标包括症状、心电图、心肌酶学峰值、再灌注心律失常，其中心电图和心肌损伤标志物峰值前移最重要。而临床判断溶栓治疗失败，应首选进行补救性PCI。1.溶栓治疗开始后60～90min内ST段抬高至少降低50%（新指南推荐90min进行临床评价）。2.患者在溶栓治疗后2h内胸痛症状明显缓解，但症状不典型的患者很难判断。3.心肌损伤标志物的峰值前移，血清心肌型肌酸激酶同工酶酶峰提前到发病12～18h内，肌钙蛋白峰值提前到12h内。4.溶栓治疗后2～3h内出现再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室阻滞或束支阻滞突然改善或消失，下壁心肌梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房阻滞伴有或不伴有低血压。六、溶栓的辅助治疗抗血小板和抗凝药物能够提高溶栓的疗效。1.抗血小板治疗：（1）阿司匹林：所有STEMI患者，只要没有禁忌证，立即嚼服阿司匹林300mg，此后应当长期服用阿司匹林，75～160mg/d。阿司匹林过敏者，氯吡格雷替代。因