DPP-4抑制剂比较篇

DPP-4抑制剂比较篇CV-1209-ON-0330在中国已经上市的DPP-4抑制剂西格列汀化学名：7-[（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物维格列汀化学名：(S)-1-[2-(3-羟基金刚烷-1-氨基)乙酰基]吡咯烷-2-腈沙格列汀化学名：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism12:648–658,2010.DPP-4抑制剂的相似点和不同点DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18.不同点相似点•化学结构•选择性(体外实验)•代谢(改变/未改变；代谢产物有/无活性)•清除(肾/肝)•药效(治疗剂量)•给药频率(每天一次/两次)•特殊人群应用(如肝/肾功能不全)•疗效(HbA1c下降)•耐受性•安全性目录•PK/PD•DPP-4选择性•药物间相互作用•疗效•安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性)•特殊人群治疗的有效性与安全性•全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂的吸收和分布沙格列汀西格列汀维格列汀达峰时间(h)121-41.75最大药物浓度224ng/mL817±250ng/mL245±65.7ng/mL药物曲线下面积278ng·h/mL7.9±1.22μmol/h1090±280ng·h/mL生物利用度(%)2758785蛋白结合率(%)210389分布容积(L)2151198±3070.5±16.12.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5141.ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism.2010;12:648–658.沙格列汀与DPP-4酶亲和力高沙格列汀西格列汀维格列汀剂量(mg)25mg每天一次100mg每天一次50mg每天两次与DPP-4结合方式2共价键非共价键共价键IC50(nmol/ml)20.5183.5Ki(nM)31.32.6(活性代谢产物)1318T1/2(min)5023(活性代谢产物)3.52活性GLP-1水平的增加1,22-3倍2倍3倍1.沙格列汀说明书2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5143.Wangetal.BMCPharmacology2012,12:2IC50:半数抑制浓度，Ki是EI复合物的解离常数，1/Ki反映[I]与酶的亲和力，Ki越小，亲和力越大，根据Ki值，沙格列汀与DPP-4酶亲和力最大T1/2：半数解离时间，反映与DPP-4酶的结合时间DPP-4抑制剂的代谢、生物转化和清除沙格列汀西格列汀维格列汀半衰期(h)12.53.1(活性代谢产物)12.42-3肝脏代谢(%)251212主要CYP异构体2CYP3A4/5CYP3A4CYP2C8未发现主要代谢产物2羟基化物氧化物、羟基化硫酸盐和葡糖苷酸轭合物水解葡糖苷酸轭合物与原型相比代谢产物活性250%无活性无活性主要排泄途径2肝肾肾肝相对清除速度2迅速中等迅速2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-514.1.ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism.2010;12:648–658.dpp-4综述.pdfDeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18.沙格列汀一天一次给药，有效维持全天24小时对DPP-4活性的抑制作用•西格列汀半衰期长(12.4h)，一天一次给药，保持24小时对DPP-4活性抑制作用•沙格列汀虽然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4为共价键结合，解离缓慢，并且代谢产物有活性，因此一天一次给药，能够保持24小时对DPP-4活性的抑制作用•维格列汀半衰期短(2-3h)，产物无活性，不能保持对DPP-4酶24小时的抑制作用血浆DPP-4抑制百分比(%)血浆DPP-4抑制百分比(%)血浆DPP-4抑制百分比(%)安慰剂维格列汀(50mg)维格列汀(100mg)安慰剂西格列汀(100mgqd)安慰剂沙格列汀5mgqd第1天第10天第14天时间(h)048121620240481216202404812162024时间(h)时间(h)目录•PK/PD•DPP-4选择性•药物间相互作用•疗效•安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性)•特殊人群治疗的有效性与安全性•全球获批情况及中国适应症比较DPP-4家族简介•DPP-4属于蛋白酶家族的成员之一•另外两个具有催化活性的DPP-4家族成员为DPP-8和DPP-9•DPP-8和DPP-9蛋白序列中分别有26%和21%的氨基酸与DPP-4相同•部分临床前实验显示，DPP-8和DPP-9与T-细胞活化和增殖的抑制作用相关DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.DPP-4和DPP-8、9在细胞定位不同KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.细胞核细胞膜FAP：成纤维细胞激活蛋白，也是DPP-4超家族成员之一•DPP-4酶定位于细胞外，而DPP-8、9均定位于胞浆•DPP-8、9的生理底物或酶活性作用尚待体内研究验证体外研究显示，DPP-4抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于DPP-4沙格列汀西格列汀维格列汀DPP-4vs.其他酶类的倍数1•DPP-83902600270•DPP-977555032•DPP-2500005550100000•FAP40005550285FAP：成纤维细胞激活蛋白1.DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18.2.KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.•与DPP-4相反，DPP-4抑制剂对DPP-8和DPP-9的亲和力是很低的2•尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的选择性稍弱，然而，由于DPP8/9定位于细胞内，在体内这种抑制作用是否有显著差别尚待验证1不同DPP-4抑制剂的DPP-4选择性受多种因素影响，可比性较差KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.•在体内，治疗剂量的DPP-4抑制剂是否能够抑制DPP-8和DPP-9的活性仍不清楚•值得注意的是，由于未使用标准化的DPP-4酶测定方法，不同DPP-4抑制剂之间选择性的比较可能是存在差异的•由于Ki随着温度而升高，环境温度和生理温度可能会产生不同的数据临床实践中，并未发现DPP-4抑制剂治疗与DPP-8和DPP-9活性抑制相关的不良反应KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.近期动物研究，抑制DPP-8和DPP-9未发现相关的不良反应•在高剂量组，一次剂量给药后24小时血药浓度为5729nM，分别比DPP-8和DPP-9抑制系数高7倍和60倍，然而：•毒性研究期间，无动物死亡•未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异•未发现脱毛和胃肠道炎症侵润体重(g)脾脏重量(g)脾脏重量(%体重)血小板计数(K/μl)网织红细胞百分比红细胞计数(M/μl)血红蛋白浓度(g/dl)对照组313±70.67±0.030.22±0.01832±244.3±0.68.1±0.114.8±0.150mg/kg/d311±60.65±0.020.22±0.01790±384.3±0.58.1±0.114.8±0.2250mg/kg/d318±100.60±0.010.20±0.01824±284.0±0.48.8±0.2*14.9±0.2900mg/kg/d301±110.63±0.030.21±0.01838±323.5±0.49.3±0.2**14.9±0.2*P0.05vs.对照组；**P0.01vs。对照组BurkeyBF,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2008;10:1057–1061•CD-1小鼠(每组每性别各20只)或Wistar大鼠(每组每性别各10只)强制给予维格列汀，小鼠剂量(50、250、750、1500mg/kg/d)，大鼠剂量(50、250、900mg/kg/d)，干预13周•第12周检测血药浓度，第13周评估药物毒性作用DPP-4选择性结论•体外研究显示，DPP-4抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于DPP-4，不同DPP-4抑制剂之间可比性较差•DPP-4和DPP-8、9的细胞定位不同•治疗剂量的DPP-4抑制剂是否抑制DPP-8、9活性尚不清楚•临床实践中，未发现DPP-4抑制剂治疗与DPP-8、9活性抑制相关的不良反应•近期的动物研究表明，抑制DPP-8和DPP-9活性不会导致相关不良反应目录•PK/PD•DPP-4选择性•药物间相互作用•疗效•安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性)•特殊人群治疗的有效性与安全性•全球获批情况及中国适应症比较•体外研究显示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制剂，也不是其诱导剂。•因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改变这些药物的代谢清除率沙格列汀不是P450酶的抑制剂和诱导剂，只是P450酶的底物沙格列汀说明书SuH,etal.DrugMetabDispos.2012;40(7):1345-56.沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫卓或酮康唑的药代动力学沙格列汀说明书沙格列汀在健康志愿者中进行的药代动力学试验中：二甲双胍地高辛辛伐他汀地尔硫卓酮康唑•沙格列汀未明显改善上述药物的药代动力学沙格列汀与CYP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐应将沙格列汀剂量限制在2.5mg沙格列汀说明书•仅与CYP3A4/5强抑制剂(如酮康唑)合用时•与CYP3A4/5酶诱导剂(如利福平)、中度CYP3A4/5酶抑制剂(如地尔硫卓)合用时不推荐调整沙格列汀的剂量目录•PK/PD•DPP-4选择性•药物间相互作用•疗效•安全性(低血糖，体重增加和心血管安全性)•特殊人群治疗的有效性与安全性•全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂和其他OAD疗效相当荟萃分析：二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用DPP-4抑制剂与加用其他降糖药物疗效相当McIntoshB,etal.OpenMed.2011;5(1):e35-48.在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用其他降糖药物降低HbA1c效果的Meta分析磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑制剂GLP-1类似物基础胰岛素双相胰岛素-0.79(-0.95,-0.63)-0.64(-0.93,-0.37)-0.82(-1.00,-0.66)-0.80(-0.95,-0.65)-0.74(-0.98,-0.50)-0.82(-1.05,-0.59)-0.82(-1.16,-0.47)-0.97(-1.33,-0.61)-2.0-1.5-1.0-0.500.5HbA1c基线的变化差异(%,95%CI)治疗MTC评估(95%CI)有益治疗有益安慰剂药物研究基线HbA1c(%)剂量治疗时间ΔHbA1c(%)ΔFPG(mmol/l)沙格列汀Defronzoetal,20098.02.5、5或者10mg/天24周-0.72至-0.83-0.86至-1.28磺脲类Naucketa