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溶出试验开发一般观测•溶出试验是性能试验而不是绝对的•因此，没有“正确的”答案，不想含量，pH等实验的目的过程敏感性模拟生物代谢质量控制试验预期使用质量控制•QC的溶出试验方法和分析过程应该尽可能简单•试验对过程中的改变因素敏感•不需要模拟生物代谢相关的发展•剂型筛选试验应该是快速的模拟生物代谢的，但不需要适应其他用途•体内外相关性方法想要多复杂都可以QC溶出试验•溶出检测性能•—批间一致性•—剂型均匀性•—产品变更或剂型改变（文件变更）的影响溶出表现体内活动•生理相关溶出试验•—所有的产品应该使用相同的设备和相同的溶出介质（在进食和空腹环境下胃和肠相一致），这就使与体内溶出度产生最可能的相关性•—生理相关溶出试验一度是提供产品性能基线的试验•任何豁免生物学研究都是依赖生理相关溶出试验我们要找的是什么？创新药•模拟理解的药物代谢动力学•预测纯粹的生物利用度•监控评估剂型改变的机制•管理必要的文件•在临床研究中出现剂型改变时可用的桥梁•确保变更文件的工具•QC管理规范仿制药•比较生物利用度（生物等效性）的预测器•监控评估剂型改变的机制•管理必要的文件•在临床研究中出现剂型改变时可用的桥梁•确保变更文件的工具•QC管理规范影响溶出的因素原料药的固有特性•溶解度•引湿性•粒径•晶型•形态•表面积•密度剂型•辅料•硬度•过程•稳定性原料的溶出固有溶出度固有溶出度•固有溶出度的溶出速率对新的化学药物的发展期间是重要的，尤其可以预测生物利用度潜在的问题•固有溶出度的溶出速率受固体饱和特性如晶型（包括多晶型和溶剂化物以及非结晶度的程度）的影响•杂质的存在也能显著影响原料的溶出特性•两个官方方法：旋转盘和静止盘•—都使用常规的溶出池，都要求在检测过程中准备物质压缩盘测定显著的固有溶出度•不变的表面积溶出速率报道质量单位s-1，溶出流量被报道质量单位cm-2.s-1.溶出流量通过压缩的表面积和溶出速率的分度来计算固有溶出度•当像表面，搅拌，搅拌速度，pH，溶出介质的离子强度的一些条件是常数时，固有溶出速率就是纯的原料药的溶出速率，•溶解度为S的物质A从每个平面表面积A溶出—溶解速率-dm/dt（m表示质量，t表示时间）—dm/dt=VdC/dt=-kA(S-C)•K是固有溶出速率常数，C是在时间t时的浓度粉末溶出度表面固有溶出度•然而，制成粉末的原料药的固有溶出度是不可能检测出的，因为在溶出过程中是不可能测定表面积的•粉末溶出度是指变成粉末的原料在指定溶出介质中的溶出度•—这是取决于溶出方法的极其变化的数•—与更多的与设计的溶出过程相关•—它可以比较原料药不同粒径或晶型间的差异仪器•这不是被接受测定粉末溶出度的标准方法。可能的事是：•—流通池•—往复筒•—由原料药（和填充物）装满+沉降装置组成的浆粒径和晶型监控微粉化•溶出度可以给出比激光更加实事求是的关于粒径的性能检测结果设备的注意事项溶出试验性能测试和分析方法的综合溶出•仪器•搅拌•沉降装置•溶出介质•观测•取样•过滤•简单的剂型•快速释放剂型•不可溶药物•混合药物含量•含量开发•验证•分析•接受标准•试验方法的验证•—溶出试验•—分析过程建立溶出方法•试验方法学的选择—仪器选择•篮法•—rpm•浆法•—rpm•—最高的仪器•—沉降装置•往复筒•流通池•其他—溶出介质的选择•脱气•转换媒介•漏槽条件—适当的采样•最后分析•紫外、液相等•在整个溶出期间和条件下药物应该的足够稳定•药品在溶出介质中显现适当的动态溶解性以便于不要过度的限制溶出试验条件下的溶出速率•溶出试验方法中提到的溶出介质，体积，若干的剂量单位必需提供充足的分析敏感性•提到的试验方法应该满足产品期望的强度•提到的溶出度试验在合理的搅拌/时间的条件下有合理的溶出速率旧的溶出设备•流体力学和圆锥效应圆锥效应圆锥效应重的颗粒圆锥效应转速的改变桨设计改进山顶型溶出杯•山顶型溶出杯可能会有好的溶解度结果，然而，它的结果一点也没有重现性，因为片剂掉落方向可以在水槽中从简单的队列到像赛车场似地转动•因此当轻微改变片剂的几何学时，可以看到溶出结果具有显著差异搅拌•做篮法时，在低流速区域，自由对流对溶出速率的分析有重要的贡献制剂设计因素影响锥型形成•搅拌速度—50rpm-70rpm—100rpm一般不被接受•颗粒密度•崩解模式—侵蚀—崩解制剂设计影响颗粒密度桨法50rpm•微晶纤维素•密度：1.56g/ml•磷酸钙•密度：2.80g/ml颗粒密度浆法75rpm•微晶纤维素•密度：1.56g/ml•磷酸钙•密度：2.80g/ml沉降装置•漂浮片剂和胶囊•粘性的和重的片剂使用沉降装置的原因•漂浮的药品—一些改善释放速率的药品—胶囊•轻的药品倾向于随着溶出介质跳跃或旋转•粘在溶出杯一侧的药品•沉降装置有时需要使药品保持在溶出杯的中心（但有时一些沉降装置会引起中心偏移）沉降装置的变迁沉降装置的变化最近两种沉降装置方法可选择溶出试验中四边形悬浮篮搅拌速度的影响比较不同溶出系统溶出介质的选择第一个选择水好处•便宜•现成的•容易处理•如果溶出速率显示与pH无关，水是适用的，也就是中性分子和一些MRformulations坏处•水的来源影响质量•每天pH都会变化•没有缓冲能力，辅料会影响pH昂丹司琼水-浆法0.1N或0.01N盐酸•1999年，为了减少有害溶剂的破坏，USP提出改变专论中的0.1N为0.01N盐酸•—较少酸的浪费•—生理学方面更好的代表了进食完胃的pH•—大部分百分比世界人口是胃酸缺乏的，在这些国家普遍使用0.01N盐酸能更精确的代表生物学方面的溶出介质（日本）•一些专论作出了修改但绝大多数未做修改•—0.01N盐酸非常稀释，pH会被药物和/或辅料改变•—磷酸钙在0.01N盐酸中不溶解，但在0.1N盐酸中溶解•备注：最近USP中有方法使用了0.001N盐酸0.001N盐酸是怎么回事？0.001N盐酸是怎么回事？•“在任何USP专论中，对于售向美国的药品来说，溶出试验反映经FDA批准的溶出条件。首先，药品被批准了，然后我们把溶出试验增加到专论中。在USP专论中的非所非那定盐酸片test2溶出度是特定的，它是特殊药品被批准售向美国……”欧洲药典的缓冲液奎硫平案例研究缓冲液的影响奎硫平的药代动力学•口服后快速吸收•1.5小时达到最大血药浓度•片剂100%生物利用度与溶解相关•奎硫平的生物利用度仅仅受食物的影响•FDABE要求下面三方面研究•1.空腹时单剂量25mg•2.进食后单剂量25mg•3.对于精神分裂症病症稳定的病人来说，300mg的稳定性研究官方溶出度要求FDA数据库•富马酸奎硫平片•—浆法•—转速50rpm•—溶出介质水•体积900ml•取样时间点（min）10，20，30和45欧洲指南•三种溶出介质•—0.1N盐酸•—醋酸缓冲液pH4.5•—磷酸缓冲液pH6.8300mg片剂—浆法50rpm奎硫平25mg—浆法50rpm问题这个药品生物等效吗？•1.Tmax是1.5h•2.100生物利用度•3.在盐酸中比原研药溶出度快•4.都在约20min内溶出完全•在低剂量时为什么会有溶解度的问题，而不是高剂量？•仅有的明显的浓度效应可能是富马酸奎硫平与缓冲液浓度的比率监管机构会怎么做？也就是他们会允许豁免生物学研究吗？•300mg在20min内，在盐酸中，仿制药比原研药溶出快，但溶出度超过了80%•25mg在磷酸缓冲液pH6.8中没有通过f2因子验证，原研药也完全没达到60%的溶出度奎硫平25mg—浆法50rpm溶出介质漏槽条件漏槽条件•随着浓度达到饱和，溶解速率将增加•在绝大多数药物吸收中，药物进入血液时被稀释以便表现的就像水槽•这就意味着药物一边溶解一边吸收漏槽条件•漏槽条件被认为是极其重要的已经很多年了•这是建立在胃肠壁两侧的药物浓度达到快速平衡并表现的就像水槽（也就是药物一边溶解一边吸收）的观念的基础上常规观念•大量的溶出介质应该至少达到三次饱和溶液•在这些漏槽条件下浓度梯度的影响是可用忽略的大的溶出杯—ICHQ4B•但是等一下•这是生理学上的而不是化学过程•如果我们想要模拟生物学，用这么大体积我们怎么办？•胃的体积估计在250ml左右，因此—如果药物完全溶解在胃里或—在胃内吸收与2L和4L体积的溶出杯有什么相关性？漏槽条件可能是谬论•药物在溜走之前必须溶解•如果溶解速率（也就是对于极快速溶解的药物）比吸收速率慢，那么溶解就不会发生在漏槽条件下•在这种情况下，任何满足漏槽条件溶出试验都不可能是模拟生物体的。漏槽条件•如果药物不好溶解，那么溶解性就变成了限速部分•在这些情况下漏槽条件是没有相关性的•开发方法，测定漏槽条件，这个方法可能不具有生物模拟作用•胃的体积时250ml，用4L体积的溶出杯测定漏槽条件的相关性漏槽条件漏槽条件？如果溶解速率比吸收速率快监管机构对漏槽条件的看法•监管机构的权威人士仍然会要求溶出度达到85%以上•USP建议溶出介质的体积应该足以承受住至少3次小于饱和浓度的最终浓度—与新的EMA指南相关的问和答部分，还有一线希望在EGA会议中EMA的问和答问题•漏槽条件不能在3中溶出介质中完成•—这些试验结果应该报道出来吗？•在这种情况下要求与参比制剂有相似性吗？•例如要求2×5和10mg间的相似性吗？回答•在3种溶出介质中比较的溶出试验的结果应该很好地体现在MAA中，不管漏槽条件是否达到•判断试验药品不同强度之间可能的不同是建立在参比制剂相应强度的表现的基础上的，这样可以确定药物之间不同的相关性布洛芬片漏槽条件和BCS豁免生物学研究非class1药物的案例研究布洛芬未通过生物学研究V漏槽条件•这我们可以看到尽管通过了官方的溶出度试验也有可能不通过布洛芬生物学研究•但我们可以进一步研究吗？布洛芬数据总结•口服Cmax1h到2h•大约100%的完全的生物利用度•在酸性pH下低溶解性，但是高渗透性—因此布洛芬可以归类为低溶解性/高渗透性的药物•有人提议对中间溶出度应该有一个BCS补充分类—酸性药物在pH1.2下有高溶解性—碱性药物在pH6.8下有高的溶解性•治疗风险与生物非等效性有关—布洛芬有广的质量范围（10-50mg/l）且中毒浓度超过100mg/l而且没有威胁生命的迹象•因此使用体外方法学替代体内生物利用度研究没有任何治疗风险—采纳一定的溶出度要求会减少风险总结•对布洛芬这类固体口服制剂豁免生物学研究是经科学证明的，制剂在pH6.8的缓冲液中快速溶解（30min内溶出度达到80%）•试验药品表明与参比制剂在pH1.2，4.5，6.8下都具有溶出度相似性。•对于那些水不好溶的药物，混合组成药品的溶出度方法水不溶化合物•旧的方法，包括用于有机溶剂的药典方法—卡马西平—达那唑（异丙醇/0.1N，盐酸：4/10）—氯噻酮•这些创造了极端的仪器而且没有生物学意义•所有这些方法都改为水介质加表面活性剂•但是现在酒精作为溶出介质用于证明剂量损失的存在官方申明FDA•含有表面活性剂的溶出介质比含有有机溶剂或其他非生理的物质的溶出介质能更好的模拟胃肠道环境，这使得溶出试验条件对于评估药品质量更加有用USP•水溶液可以含有百分比的表面活性剂（例如，十二烷基硫酸钠，聚山梨醇酯，或十二烷基二甲基氧化铵）。通过显现在申报文件中不同浓度表面活性剂的溶出数据来确定需要使用表面活性剂及一定浓度水不溶物使用表面活性剂（USP）选择表面活性剂根本毫无逻辑—就像是纯粹的经验之谈雌二醇/诺孕酯（1mg/0.09mg）0.3%的十二烷基硫酸钠水溶液炔雌醇/甲基炔诺酮水中含5ppm的吐温80胺碘酮盐酸盐（Test2）醋酸盐缓冲液，pH4.0，1%吐温80溶液Dicumerol篮法100rpm，1000ml，0.1三羟甲基氨基甲烷缓冲液，pH9.0左炔诺孕酮1%十二烷基硫酸钠0.1N盐酸溶液格列本脲（未微粉化）浆法75rpm，900ml，0.5%溴化十二烷基三甲铵，pH9.0，硼酸缓冲液甲苯喹唑磺胺浆法，75rpm，900ml，2.0%十二烷基硫酸钠水溶液托卡朋硼酸缓冲液，pH6.8，加1%十二烷基硫酸钠坦洛新盐酸盐0-2h：0.003%聚山梨醇酯80，pH