28药物微粒分散系的制备技术

第十八章药物微粒分散系的制备技术(1)第一节概述第二节聚合物胶束第三节纳米乳与亚微乳第一节概述分散系(dispersesystem)：一种或几种物质分散在另一种介质中所形成的体系称为散体系。分散系分散质直径溶液1nm（能透过半透膜）胶体1nm～100nm亚微粒、亚微乳100～1000nm悬浊液1～100µm（不透过滤纸）乳浊液微粒分散体系在药剂学中的意义①粒径小，可提高药物的溶解速率及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度；②改善药物在体内外的稳定性；③不同大小微粒在体内分布具有一定的选择性；④具有一定的缓释作用，减少剂量和降低副作用第二节聚合物胶束一、概述聚合物胶束（polymericmicelles）是由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。聚合物胶束在医药中的应用：增溶疏水性药物溶解度（增溶）实现靶向给药实现大分子药物的口服给药运送药物通过血脑屏障在医学影像中作为造影剂例：难溶于水的两性霉素B，用PEG-聚（-苯甲酰-天冬氨酸酯）制成聚合物胶束，溶解度可提高到5g/L，是原来溶解度的1万倍。将P388白血病大鼠用阿霉素及其聚合物胶束进行药理对照实验，阿霉素中毒剂量是30mg/kg，而其聚合物胶束是600mg/kg，即胶束使其毒性大为降低。二、聚合物胶束的载体材料两亲性聚合物亲水区材料：聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）疏水区材料：聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、短链磷脂等。这两类材料可以构成各种二嵌断（AB）或三嵌断（BAB）两亲性共聚物。三、聚合物胶束的分类1.嵌段聚合物胶束：两亲性嵌段聚合物在水性环境里自组装形成的聚合物胶束。2.接枝聚合物胶束：通常由疏水骨架链和亲水支链构成的两亲性接枝聚合物胶束。三、聚合物胶束的分类3.聚电解质胶束：将嵌段聚电解质与带相反电荷的另一聚电解质混合时，形成以聚电解质复合物为核，以溶解的不带电荷的嵌段为壳的水溶性胶束。4.非共价键胶束：一种基于大分子间氢键作用，促使多组分高分子在某种选择性溶剂中自组装形成胶束的方法。四、聚合物胶束的形成原理1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似—疏水核心与亲水区2.临界聚集浓度（CAC）小，疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以经稀释而不易解聚合，因而可以用作药物载体。五、聚合物胶束的形态浓度稍大于CAC时，呈球形；浓度增加，变为棒状、六角束状；浓度更大时，成为平型排列的板层状与表面活性剂胶束相似12六、聚合物胶束的载药方法和释药机制（一）载药方法1.物理包裹法（1）直接溶解法（2）透析法：两亲性聚合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）中，溶解后加入难溶于水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析5-9h，透析后冷冻干燥即得。13（3）乳化-溶剂挥发法将难溶药物溶于有机溶剂，同时将聚合物以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形成O/W型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其它小分子后，冷冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透析法略高。（4）自组装溶剂蒸发法将材料与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。142.化学结合法利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上，所制得载药聚合物胶束。3.静电作用药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区通过静电作用结合，将药物包封在胶束内。制备简单，制的胶束稳定。15（二）胶束释药机制1.扩散；2.胶束解离；3.化学键断裂。七、聚合物胶束的影响因素1.聚合物材料的种类及组成2.温度3.外加电解质八、聚合物胶束的质量评定1.形态和粒径及分布形态表征：电镜(TEM,SEM),原子力显微镜。粒径分布：激光散射粒度分析仪。2.CAC的测定CAC的测定多用荧光探针法，芘。3.载药量与包封率测定：参考药典4.有机溶剂的限度第三节纳米乳与亚纳米乳纳米乳(nanoemulsion)是粒径为10-100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统。透明或半透明，可滤过除菌、热压灭菌。亚微乳(submicroemulsion)粒径在100-1000nm之间，外观不透明。二、常用乳化剂与助乳化剂（一）乳化剂1.天然乳化剂如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等2.合成乳化剂纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦（亲油性）、聚山梨酯(亲水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：聚山梨酯20＞聚山梨酯60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.（二）助乳化剂助乳化剂的作用：1.使乳化剂具有超低表面张力，有利于纳米乳的形成和热力学稳定。2.改变油水界面的曲率3.增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，有利于纳米乳的形成。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、低分子聚乙二醇、聚甘油酯等。三、纳米乳的形成（一）纳米乳的相图和结构1.伪三元相图：乳化剂/助乳化剂作为三角形的一个顶点，水和油作为三角形的另外两个顶点。用滴定法制备伪三元相图。2.分类（1）油包水型：微小的水滴分散在油中，表面覆盖一层乳化剂和助乳化剂分子构成的单分子膜。（2）水包油型：微小的油滴分散于水相中。（3）双连续相型：是纳米乳特有的结构。（二）纳米乳的形成机制1.混合膜理论纳米乳能自发形成的原因，是表面活性剂和助表面活性剂的混合膜可在油－水界面上形成暂时的负界面张力。油相和水相分别在表面活性剂两侧，形成水膜和油膜两个界面，称双成膜。2.增溶理论增溶作用是纳米乳自发形成的原因之一。纳米乳是油相和水相分别增溶与胶束或反胶束中，溶胀到一定粒径范围形成的。3.热力学理论当分散过程中的熵变大于分散体表面积增加所需的能量时，就会发生自乳化。四、纳米乳的处方设计和制备1.纳米乳的处方设计1.纳米乳的形成条件(1)需要大量乳化剂一般为油量的20％～30％。而普通乳剂低于油量的10%。微乳乳滴小，界面大，需要更多的乳化剂才能乳化。(2)需加助乳化剂：助乳化剂插入到乳化剂的介面膜中形成复合凝聚膜提高膜的牢固性和柔顺性，又增加乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于微乳的稳定。W/O型微乳所需乳剂HLB值3～6，O/W微乳所需乳化剂HLB值8～18（二）纳米乳的制备1.制备纳米乳的步骤（1）确定处方：油、水、乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过三相图找出纳米乳区域，从而确定它们的用量。（2）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。通常制备W/O型纳米乳比O/W型纳米乳容易。2.制备方法高能乳化法：高速搅拌器、高压均质机和超声波发生器低能乳化法：相变温度法(PIT)、相转变发法3.制备实例环孢素前纳米乳软胶囊【处方】环孢素100mg；无水乙醇100mg；1,2-丙二醇320mg；聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油380mg；精制植物油320mg。【制备】环孢素粉末溶于无水乙醇中，加乳化剂聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油和助乳化剂1,2-丙二醇，混匀得澄清液体，测定乙醇含量合格后，加精制植物油混合均匀得澄清油状液体。由胶皮轧丸机制的环孢素前纳米乳软胶囊。五、影响纳米乳和亚微乳形成的因素1.稳定剂的影响：稳定剂可增大膜的强度、增大药物的溶解度增大、使亚纳米乳的ξ电位绝对值升高，有利于亚纳米乳的稳定。2.混合乳化剂的影响单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂，使用两种或两种以上的乳化剂可在油-水界面形成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。六、纳米乳与亚微乳的质量评价（一）理化性质1.黏度：黏度的要求因给药途径而异；2.折光度：纳米乳的折光度一般使用阿贝折光仪，恒温20℃条件下测定。3.电导率：电导率是鉴别纳米乳结构类型的重要方法。（二）乳滴粒径及其分布乳滴粒径是衡量静脉注射用的亚纳米乳的质量指标之一。已报道的静脉注射用纳米粒亚纳米粒产品的平均粒径小于1μm，无聚集合并现象；在1滴乳液中（0.05ml），10~15μm的乳滴不多于2粒，无大于15μm的乳滴。乳滴粒径的常用测定方法：1.电镜法：①透射电镜（TEM）法②扫描电镜（SEM）法③TEM冷冻碎裂法2.其他方法：光子相关光谱法和计算机调控的激光测定法等。（三）影响稳定性的因素1.乳化剂:加入乳化剂可提高稳定性。2.分散相比例：纳米乳分散相的质量分数一般小于50%.3.贮存温度与时间：提高温度和贮存时间会使纳米乳的分散逐渐不稳定。4.黏度：高粘度的分散相减缓乳滴的聚集。5.其它：乳化时的温度、机械力、时间、内外相和表面活性剂的混合顺序等，均对纳米乳的稳定性有影响。（四）药物的含量纳米乳和亚纳米乳中药物含量的测定一般采用溶剂提取法。溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解药物，而最小限度地溶解其他材料，溶剂本身不应干扰测定。七、作为药物载体的应用（一）口服给药系统纳米乳和亚纳米乳可以提高口服难溶性药物的溶解度。（二）注射给药系统纳米乳和亚纳米乳粒径小，不易堵塞静脉血管，稳定性好，粘度小，注射时不引起疼痛。（三）透皮给药系统纳米乳透皮机制有：1）纳米乳对亲油性药物有较高的溶解度，给药后产生较高的浓度梯度；2）形成纳米乳的一些祖坟具有透皮促渗作用；3）油相的种类及用量可改变药物的分配系数，有助于药物进入角质层。（四）眼用制剂纳米乳的中性PH、低折射系数、低粘度等适合眼内环境，有很好的生物相容性。（五）自乳化系统自乳化药物传递系统（self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDs)自身包含一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇，可自动乳化形成纳米乳。