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114.细胞衰老、死亡与癌变14.1细胞衰老衰老的概念现代人类面临着3种衰老：◆生理性衰老◆病理性衰老◆心理性衰老●衰老(senescing，aging)是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现,是不可逆的生命过程。人的衰老与细胞的衰老相关联。2修改了才能上传，只好这样了•修改了才能上传，只好这样了•修改了才能上传，只好这样了•修改了才能上传，只好这样了3Hayflick界限1961年，Hayflick首次报道了体外培养的人成纤维细胞(humanfibroblast)具有增殖分裂的极限。他利用来自胚胎和成体的成纤维细胞进行体外培养，发现胚胎的成纤维细胞分裂传代50次后开始衰退和死亡，而来自成年组织的成纤维细胞只能培养15～30代就开始死亡。4体外培养的年轻和老的人成纤维细胞的显微形态5物种的寿命与体外培养时细胞传代次数的关系614.1.3细胞衰老的特征◆细胞内水分减少◆色素生成和色素颗粒沉积◆衰老过程中细胞质膜的变化◆衰老过程中线粒体的变化◆细胞核的变化◆细胞骨架的变化◆蛋白质合成的变化714.1.4细胞衰老的理论◆衰老的基因程序理论◆衰老的损伤积累理论◆细胞衰老的端粒假说◆细胞衰老的线粒体损伤论◆自由基理论8早老症儿童与正常儿童的比较9自由基攻击细胞的证据1014.2细胞死亡14.2.1多细胞有机体中细胞数量和质量的控制◆信号控制细胞的增殖●RB蛋白对细胞周期的调节◆Cdk抑制蛋白控制细胞增殖的质量11RB蛋白对细胞周期的调节1214.2.2程序性细胞死亡及其特性◆程序性细胞死亡(programmedcelldeath,PCD)●又称细胞凋亡(apoptosis)●Apoptosis的概念源自于希腊语，原意是指树叶或花的自然凋落；●细胞发生程序性死亡时，就像树叶或花的自然凋落一样，凋亡的细胞散在于正常组织细胞中，无炎症反应，不遗留疤痕。●死亡的细胞碎片很快被巨噬细胞或邻近细胞清除，不影响其他细胞的正常功能。13细胞坏死与程序性细胞死亡14细胞坏死与程序性细胞死亡比较15程序性死亡细胞的形态结构变化16程序性死亡细胞的DNA降解1714.2.3程序性细胞死亡的机理◆2002年的诺贝尔生理学和医学奖授予了在器官发育和程序性细胞死亡研究领域中做出奠基性贡献的3位科学家:●英国的Brenner、Sulston和美国的Horvitz●他们创造性地用线虫作为实验模型,实现了对器官发育过程中细胞分裂、分化的原位观察,完成了细胞图谱的绘制,●在此基础上发现并研究了调控器官发育程序性细胞死亡的关键基因及其功能并进一步在高等哺乳动物中发现了相关功能基因。18雌雄同体的秀丽新小杆线虫19程序性细胞死亡相关基因◆程序性细胞死亡遗传学相关基因●程序性死亡的遗传控制●程序性死亡抑制基因◆程序性细胞死亡的过程●死亡激活期●死亡执行期20◆秀丽新小杆线虫中参与程序性细胞死亡控制的基因●决定死亡的两个基因，即ces-1(ces表示CE细胞存活的调控基因)和ces-2基因●执行死亡的4个基因：ced-3、ced-4、ced-9和egl-1基因。●7个与死亡细胞被吞噬细胞所吞噬的基因，即ced-1、ced-2、ced-5、ced-6、ced-7、ced-10和ced-11。●死亡细胞在吞噬体中被降解的基因21●ced-3、ced-4、ced-9和egl1-4个基因构成了线虫执行死亡的“死亡机器”(deathmachinery);●ced-3和ced-4是细胞杀手;●ced-9可抵消ced-3和ced-4的作用，防止细胞被杀死，因此是存活因子;●进一步的研究发现真正的细胞杀手是ced-3而不是ced-4。22程序性细胞死亡途径及相关基因23动物细胞中蛋白质酶解级联系统对程序性细胞死亡的介导24天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶◆自杀性蛋白水解酶是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(cysteine-containingaspartatespecificprotease),简称caspase;◆caspase-3、6、7和8在FAS/TNF介导的程序性细胞死亡途径中起作用；◆caspase-9和3一起参与线粒体中Apaf-I、细胞色素c介导的程序性细胞死亡;◆在人类，已经鉴定了10种不同的caspase。25执行者caspase在程序性细胞死亡中的作用26◆能够被caspase切割的靶蛋白●蛋白激酶●核纤层蛋白●细胞结构蛋白●与DNA修复相关的酶类●caspase激活的DNase抑制蛋白。27细胞外信号对程序性细胞死亡的激发◆肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）◆细胞内信号对程序性细胞死亡的激发28受体介导的程序性细胞死亡途径29细胞内源信号◆内源信号●DNA损伤●细胞质中Ca2+浓度过高●极度氧胁迫（产生大量的自由基）◆正控制信号促进细胞死亡,如细胞色素c,凋亡蛋白酶激活因子（apoptoticprotease-activatingfactor，Apaf）◆负控制信号抑制细胞死亡，如哺乳动物中的BCL-2和BCL-x蛋白。30细胞内源信号激发细胞程序性死亡31Regulatorsandeffectorsapoptosis3214.2.4程序性细胞死亡的意义◆动物机体靠对细胞增殖和细胞周期的正负控制以及对程序性细胞死亡的正负控制来维持细胞总数的平衡和机体的生命活力。◆程序性细胞死亡在形态建成中起重要作用。33动物细胞数量控制的途径34程序性细胞死亡在小鼠脚趾形成中的作用35蝌蚪向蛙发育的变态反应中程序性细胞死亡的作用36程序性细胞死亡对发育中神经细胞数量的调节3714.3癌细胞3814.3.1癌生物学癌的类群◆癌(carcinoma)◆瘤(sarcoma)◆淋巴瘤(lymphoma)和白血病(leukemia),是由淋巴和血液产生的癌，白血病主要是指癌细胞已经大量进入血液中。39癌细胞的自分泌生长刺激40癌细胞转移4114.3.2癌的起因：物理和化学致癌物化学致癌物辐射对癌的诱发42化学致癌物4314.3.3肿瘤发生遗传学癌发生的进程肿瘤抑制基因、癌基因与原癌基因◆肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)◆癌基因(oncogene)●细胞癌基因●病毒癌基因◆原癌基因（proto-oncogene）44结肠癌和脑瘤恶性转变的多步发展过程45肿瘤抑制基因与原癌基因突变对细胞的影响46原癌基因激活成癌基因47病毒癌基因与癌的诱发◆细胞癌基因(cellularoncogene，c-onc)由细胞原癌基因突变而来；◆病毒癌基因(viraloncogene，v-onc)大约已经鉴定了100多种不同的癌基因，它们中的大多数属于RNA肿瘤病毒基因组中的基因。48癌基因转化49RNA肿瘤病毒癌基因起源的假说模型50肿瘤抑制基因与癌变◆基因是成视网膜细胞瘤易感基因，RB基因转录产物约4.7kb，表达产物为928个氨基酸组成的蛋白质，分子质量约105kDa，称为P105-RB。◆一般认为RB蛋白在控制细胞周期的信息系统中起关键作用，脱磷酸化的RB具有抑制细胞增殖的活性，是RB的活性形式。51原癌基因与癌发生52RB基因突变与成视网膜细胞瘤53◆P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。该基因编码一种分子质量为53kDa的磷酸化蛋白质，命名为P53。54P53与肿瘤发生