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生物传感器产业现状和发展前景冯德荣1.1生物传感器概述生物传感器是一个非常活跃的研究和工程技术领域，它与生物信息学、生物芯片、生物控制论、仿生学、生物计算机等学科一起，处在生命科学和信息科学的交叉区域。它们的共同特征是：探索和揭示出生命系统中信息的产生、存储、传输、加工、转换和控制等基本规律,探讨应用于人类经济活动的基本方法。生物传感器技术的研究重点是：广泛地应用各种生物活性材料与传感器结合，研究和开发具有识别功能的换能器，并成为制造新型的分析仪器和分析方法的原创技术，研究和开发它们的应用。生物传感器中应用的生物活性材料对象范围包括生物大分子、细胞、细胞器、组织、器官等，以及人工合成的分子印迹聚合物(molecularlyimpriniedpolymer，MIP)。由于研究DNA分子或蛋白质分子的识别技术已形成生物芯片（DNA芯片、蛋白质芯片）独立学科领域，本文对这些领域将不进行讨论。生物传感器研究起源于20世纪的60年代，1967年Updike和Hicks把葡萄糖氧化酶(GOD)固定化膜和氧电极组装在一起，首先制成了第一种生物传感器，即葡萄糖酶电极。到80年代生物传感器研究领域已基本形成。其标志性事件是：1985年“生物传感器”国际刊物在英国创刊；1987年生物传感器经典著作在牛津出版社出版；1990年首届世界生物传感器学术大会在新加坡召开，并且确定以后每隔二年召开一次。此后包括酶传感器的生物传感器研究逐渐兴旺起来，从用一种或多种酶作为分子识别元件的传感器，逐渐发展设计出用其他的生物分子作识别元件的传感器，例如酶—底物、酶—辅酶、抗原—抗体、激素—受体、DNA双螺旋拆分的分子等，把它们的一方固定化后都可能作为分子识别元件来选择地测量另一方。除了生物大分子以外，还可以用细胞器、细胞、组织、微生物等具有对环境中某些成分识别功能的元件来作识别元件。甚至可以用人工合成的受体分子与传感器结合来测定微生物、细胞和相关的生物分子。与生物活性材料组合的传感器可以是多种类型的物理或化学传感器，如电化学（电位测定、电导测定、阻抗测定）、光学（光致发光、共振表面等离子体）、机械（杠杆、压电反应）、热（热敏电阻）或者电（离子或者酶场效应晶体管）等等。所有这些具有生物识别功能的组合体通称为生物传感器。按期召开的世界生物传感器学术大会记录了生物传感器技术发展的历程，总汇了这一领域的发展新动向。例如1992年在德国慕尼黑“国际生物传感器流动注射分析与生物工艺控制”学术会议上对生物工艺控制和在线系统进行研讨，至今仍作为研究者攻关的课题。2004年在西班牙格拉纳达会展中心召开的第八届世界生物传感器大会可以说是世界生物分析系统领域的一次大的盛会［1］，参会代表人数和发表论文数量都创造了历史新高。共有700余名来自世界各地的学者参加了本届大会，第八届世界生物传感器大会涉及领域内容空前广泛，对9个专题进行了分组讨论。包括核酸传感器和DNA芯片、免疫传感器、酶传感器、组织和全细胞传感器、用于生物传感器的天然与合成受体、新的信号转导技术、系统整合/蛋白质组学/单细胞分析、生物电化学/生物燃料/微分析系统、商业发展和市场。其中，单分子/细胞分析和生物印迹生物传感器由于它们良好的发展态势及在生命科学研究中的重要位置成为与会学者讨论的热点问题。1.2中国生物传感器技术发展的过程中国生物传感器研究始于20世纪八十年代初，从事生物传感器研究的科研机构有中国科学院微生物所、中国科学院上海生化所、上海冶金所、中国科学院武汉病毒所、华东理工大学和山东省科学院生物研究所等单位，直至今日，这些单位仍在生物传感器领域进行着创新研究和开发。最早展开生物传感器的研讨活动是1986年由中国微生物协会酶工程专业技术委员会组织的第一届工业生化及酶工程全国学术会议。中国酶工程专业技术委员对这一领域的国内外学术交流起到很好的作用，其活动包括定期召开的全国性酶工程学术会议和每隔二年一次的中日酶工程学术会议，其中生物传感器都是重要的研讨议题。20世纪九十年代至今我国生物传感器研究队伍逐渐扩大，其标志之一是近10年来在中国国内期刊上发表的以生物传感器为关键詞的论文总数达到650篇，其中2003年的论文数量比1994年增加了约一倍(表3-30)。近十年的该领域专家的研究背景也从生物学扩大到化学和电子学。1999年这一领域主要研究单位和专家集体编撰的专著“中国生物传感器进展”一书在美国出版［2］，表明了生物传感器领域学科相互交叉的趋势。表3-31列出了我国生物传感器的有代表性的主要研究机构。表3-30近十年来在中国期刊发表的生物传感器论文年份1994199519961997199819992000200120022003论文数量486436475156676611890表3-31我国生物传感器领域的主要研究机构单位研究方向中国科学院微生物所临床诊断分析用生物传感器中国科学院武汉病毒所生物传感器和生物芯片、分析用酶的分子工程，BOD微生物传感器，手掌型血糖分析仪研制山东省科学院生物研究所山东省生物传感器重点实验室主任固定化酶生物传感分析系统及其应用生物传感在线分析系统、系列化生物传感分析仪器的制造技术、系列化固定化酶膜及配套试剂盒清华大学生物技术系生物膜重点实验室用于分子识别分析的SPR生物传感器的研制和应用上海工业微生物研究所手掌型血糖分析仪研制和产业化中国科学院上海生化所生物传感器技术的最新发展中国科学院电子学研究所传感技术国家重点实验室氢离子敏场效应管，仿生生物传感器，小型台式SPR测试仪,微全分析系统上海冶金研究所生物传感器技术的最新发展中国科学院长春应用化学所主编的中国生物传感器进展一书在美国出版，BOD微生物传感器基于化学修饰电极的电流型酶电极华东师范大化学系基于化学修饰电极的电化学生物传感器复旦大学化学系电化学的酶、组织、微生物传感器湖南大学化工系组织、免疫传感器湖南师范大学化学研究所压电化学与生物传感，提出了完整的压电晶体液相振荡性能定量关系式陕西师范大学化学系光生物传感器浙江大学教育部生物传感器国家专业实验室嗅觉和味觉生化传感器上海师范大学化学系微生物传感器的发展河北科技大学BOD微生物传感器南开大学生命科学学院教育部生物活性材料重点实验室体内药物传感器的开发研究1.3我国生物传感器产业化的现状当前我国生物传感器产业化现状和市场特点是：我国自主研发生物传感器产品及跨国企业集团在中国推出的产品共存并相互竞争。一些掌握生物传感器技术的跨国大企业集团，看好被称为“世界工厂”的中国市场，采取技术输出的途径，吸收我国的技术力量和销售途径，在我国市场上进行生物传感器的开发、产品制造和销售。一部份海外留学归国的生物传感器专门人才也将自己的成果在中国转化并设厂办企业。家用保健类生物传感器技术已率先较好地实现了产业化突破，取得了显著经济效益。固定化酶生物传感器作为一类多品种的精密科学仪器，支撑了一部份生物技术过程检测，对传统生物产业技术改造具有重要意义。我国生物传感器产业表现的空前繁荣景象代表了当前世界生物传感器产业的主要潮流。中国已产业化和应用的主要生物传感器种类见表3-32。表3-32中国已产业化和应用的主要生物传感器种类生物传感器种类研究、生产或研制单位开始完成时间年产值或市场规模分析手掌型血糖分析器上海工业微生物研究所(新立)，中国科学院武汉病毒所，长沙三诺公司，北京世安公司1996年至今估测，2003年销售量为1亿元人民币(含进口产品)胰岛素泵北京鼎涛医疗器械公司珠海福尼亚医疗设备有限公司2002年2003年销售量已达到1亿元人民币。(含国外厂商进口产品)固定化酶生物传感分析仪和系统山东省科学院生物研究所，山东省生物传感器重点实验室1989年至今共供应各类固定化酶分析仪423台套，年完成分析200万次，产值120万元人民币BOD微生物传感器中国科学院武汉病毒所、中国科学院长春应用化学所、清华大学环境系、河北科技大学、江苏分析仪器厂等1990年至今小规模应用SPR生物传感器清华大学生物技术学院，中国科学院电子研究所1998年至今实验室规模应用与推广1.3.1家用医疗保健类生物传感器生命科学等新兴学科的发展正越来越显著地提高着人们的生活质量和工作效率，给人类生活和生产带来深刻的革命性变化。在生物传感器领域中产生较大经济效益产业的典型代表产品是手掌型血糖分析仪以及相关的胰岛素泵，它们在改善糖尿病人的健康方面起到了非常重要的作用。20世纪七十年代，当葡萄糖传感器开始用于血糖的分析后，研究者目光已集中到糖尿病相关的血糖检测技术上，并和胰岛素给药方式相联系，提出研制闭环式人工胰岛的设想。30多年来，研制闭环式人工胰岛努力从未间断。虽然至今还不能成功地推出人工胰岛产品，却发展出二个相关独立的大产业：手掌型血糖分析器和胰岛素泵产业。二者在全世界都已发展成几十亿美元的产业规模。1.3.1.1手掌型血糖分析器糖尿病人可以自测的手掌型血糖分析器已经达到大规模应用的程度。在上世纪７０年代血糖自我监测仪器就已问市，使血糖的检验由医院延伸到家中。８０年新一代血糖及操作技术简单化，使得自我监测血糖的准确度提高了。研究者最初沿着干化学试剂条测定尿糖浓度的思路，采用酶法葡萄糖分析技术、并结合丝网印刷和微电子技术制作的电极，以及智能化仪器的读出装置，三者完美地组合成微型化的血糖分析仪。它们大多数是价位在500-1800元之间的简易型仪器，适于家用和病人自己使用。据报道，韩国LG公司推出的可测定血糖的手机，也已在中国市场上出现。表3-33列出了我国市场上现有的血糖仪系列产品，其中包括国外著名的健康事业公司和我国自主研发产品为主的企业。表3-33我国市场的血糖仪系列产品产品名生产或经销商罗氏血糖仪罗氏公司是以研究为导向的健康事业公司之一，2003年，罗氏成功购并世界第二大胰岛素泵生产商，瑞士Disetronic公司，使在糖尿病监控领域拥有世界领先技术的罗氏诊断部成为糖尿病综合控制系统设备的最主要供应商。美国雅培血糖仪1996年，雅培公司收购了MediSense后进入了血糖仪监护市场，而MediSensE公司是第一家将采用传感器技术进行血糖检测并有产品进入市场的公司。据雅培称，目前全球每天有250万人使用MediSense的血糖仪，同时雅培还推出了血酮测定仪日本京都血糖仪由北京麦邦生物工程技术公司经销的日本京都血糖仪和美国PALCO公司MB胰岛素注射笔。公司成立于1996年，是专业经营糖尿病产品和致力于糖尿病教育的股份合作制公司。公司经过近7年的奋斗，现已发展成为拥有重庆、南京、成都等20多个办事处和遍及全国的经销代理机构的完整销售网络，年销售额过千万的糖尿病产品专营公司。理康血糖仪理康血糖仪由Johnson&Johnsoncompany生产，已有20年历史。怡成血糖仪由北京世安医疗器械有限责任公司生产和经营的怡成血糖仪是我国最早出现的国产血糖仪。产品荣获国家技术监督局颁发的新产品证书。三诺血糖仪长沙三诺生物传感技术有限公司获得2003年科技型中小企业创新基金，位于湖南长沙留学人员创业园德国赛斯马克血糖仪北京康联医用设备有限公司德国赛斯马克血糖仪,血糖试纸。新立血糖仪上海新立工业微生物科技有限公司，由海外留学归国人员组织生产“家用手持式血糖测试仪及测试条”，属上海市高新技术成果转化认定项目。2001年4月试生产并投放市场销售，2002年已实现销售额数百万元人民币。血糖仪中科院武汉病毒所的血糖仪1.3.1.2胰岛素泵胰岛素泵又称为持续胰岛素输注泵，是为模拟自身胰岛素的生理性分泌，使血糖获得理想的控制而设计的智能式输注装置［3］。现有皮下型和植入型。目前这类广泛应用的胰岛素泵还是开环式的，从严格的意义来说，它只是一种智能式的注射装置，不是一种生物传感器，但是它离不开血糖的分析，况且，30多年来研制与血糖分析器偶联的闭环式人工胰岛的努力一直没有停止，这种目标终究会实现。1993年6月国际卫生协会发布了为期10年的糖尿病控制与并发症试验结果，该结果证明，在糖尿病的治疗中，使用胰岛素泵的治疗效果明显优于传统的胰岛素分次注射，其血糖更平稳，