2丙肝治疗领域回顾及最新治疗策略(RGT)

丙肝治疗领域的回顾及最新治疗策略丙型肝炎治疗领域的发展•1974年，最早被命名为“非甲非乙型肝炎”•1986年，罗氏公司SidneyPestka博士第一个成功克隆并使干扰素产品化－－第一个基因工程产品：罗扰素（干扰素α-2a）。•1989年，首次开展干扰素对非甲非乙型肝炎的临床试验，并验证其对此类患者有效：Davisetal.NEJM1989；DiBisceglieetal.NEJM1989•1989年，丙型肝炎病毒被分离鉴定•1991年，FDA批准Roche的普通干扰素α-2a（罗荛愫）实际用于临床治疗慢性丙肝•1997年，NIH发布丙型肝炎处理与治疗共识Dr.SidneyPestka慢性丙肝治疗的进展派罗欣+利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准罗氏首个普通干扰素α产品上市，但疗效有待提高198620082002派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究派罗欣率先制定RGT治疗策略新型小分子化合物提高SVR率普通干扰素α用于丙肝治疗的局限•普通干扰素单药治疗慢性丙肝的SVR率20%•普通干扰素+利巴韦林联合治疗慢性丙肝的SVR率40%•临床亟待一种更为高效的慢性丙肝治疗方案，从而提高临床总体SVR率慢性丙肝治疗的进展派罗欣+利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准罗氏首个普通干扰素α产品上市，但疗效有待提高198620082002派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究派罗欣率先制定RGT治疗策略新型小分子化合物提高SVR率聚乙二醇化使干扰素的药理学特性增强•给蛋白加上聚乙二醇(PEG)基团将引起：1–血浆半衰期延长–清除率降低–免疫原性降低•聚乙二醇化蛋白的特性依赖于：1,2–PEG基团的结构(例如：大小、分支、联接键的强度)–附于母体化合物的位置1.Hoffmann-LaRoche.RocheFacets.PEGASYS®2.DelgadoC,etal.ClinRevTherDrugCarrierSyst1992;9:249药代动力学（PK）概要*根据患者体重有所不同。†不因患者体重不同而改变。药代动力学参数干扰素alfa聚乙二醇干扰素alfa-2b(12KD)PEGASYS®(40KD)分布容积,L1-3,631–7380*6–14†清除率,mL/h1-3118001540*80吸收半衰期,h2-52.34.650峰谷比6无穷大100:11/1.5–2.1清除半衰期,h1,3,4,73–8»40771.PerryC,JarvisB.Drugs2001;61:22635.ReddyK.AnnPharmacother2000;34:9152.GlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:5566.Hoffmann-LaRoche.PEGASYS®Monograph3.PEG-Intron®PDR®7.INTRON®APDR®4.ROFERON®-APDR®慢性丙肝治疗的里程碑临床试验最高的总体SVR率——66%1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998:1485-1492.2.LindsayKetal.Hepatology.2001:395-403.3.徐道振,等.中华传染病杂志.2004;22:221.4.FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82.5.MannsMP,etal.Lancet.2001;358(9286):958-65.6.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7.134466010203040506070普通干扰素1998年1普通干扰素+利巴韦林2002年4派罗欣®+利巴韦林2005年6派罗欣®2004年34125PEG-IFNα-2b(12KD)2001年2PEG-IFNα-2b(12KD)+利巴韦林2001554单药治疗方案联合治疗方案Fried研究：唯有派罗欣证明对所有基因型和病毒载量的丙肝疗效均优于普通干扰素+利巴韦林FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.基因1型基因2/3型SVR(%)43%56%33%41%65%81%58%74%020406080100拷贝/mL拷贝/mL拷贝/mL拷贝/mL普通干扰素3MIU+1000/1200mg利巴韦林(n=428)派罗欣180μg+1000/1200mg利巴韦林(n=437)≤2x1062x106≤2x1062x106中国注册临床研究——派罗欣单药治疗的SVR率明显优于普通干扰素ITT分析；P0.000101020304016.7%41.1%普通干扰素3MIUtiw派罗欣180mgqw徐道振,等.中华传染病杂志,2004,22(4)：221-224.50Hadziyannis研究——第一个针对不同基因型患者的最优化标准治疗方案84%79%0204060SVR(%)基因1型8081%80%100基因2/3型24-LD24-SD48-LD48-SD9614499153LD=利巴韦林800mg/天SD=利巴韦林1000/1200mg/天HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346派罗欣180mg+利巴韦林29%41%42%52%n=101118250271派罗欣180mg+利巴韦林1000–1200mg/天治疗48周是基因1型的优化治疗方案基因2/3型患者只要24周疗程，800mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效派罗欣治疗获得SVR即为彻底根治——第一次证明PEG-INF治疗获得SVR的患者超过99%无复发•997名经派罗欣单药治疗或联合利巴韦林治疗后，达到SVR的患者，历经5年的长期随访，仅有8例在平均2年后HCVRNA转为阳性，且不排除他们属于再次感染的可能性。Swainetal,EASL20070204060随访期间病毒维持阴性的患者比例(%)80100总体单药治疗99.2%99.2%98.8%100%人数=997163666759398.9%联合治疗联合治疗ALT‘正常’患者单药或联合治疗HIV–HCV共感染患者派罗欣联合治疗方案——从III期临床到此后的实际治疗始终呈现理想的SVR率*利巴韦林的推荐剂量：基因1型是1000–1200mg/天；基因2/3型是800mg/天.1.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:250;2.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346;3.ZehnterE,etal.56thAASLD2005;Abstract1233;4.BourliereM,etal,AASLD2007;Abstract285;5.WitthoeftT,etal.EASL2008.临床试验中的SVR率1,2德国3Practice5派罗欣180mg+利巴韦林*真实的临床数据010203040506070100SVR(%)9080基因2/3型66%60%61%总体84%基因1型73%85%法国452%63%76%60%49%79%慢性丙肝治疗的进展派罗欣上市后联合利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准罗氏首个普通干扰素α产品上市，但疗效有待提高198620082002派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究派罗欣率先制定RGT治疗策略新型小分子化合物提高SVR率患者比例基因1型LVL基因1型HVLALT正常基因2/3型代偿期肝硬化复发无应答者高低丙肝治疗领域特殊患者的医学需求HIV-HCV合并感染肾功能不全、透析肝移植Zeuzem研究III期临床APRICOT研究PHOENIX研究HELPS研究Repeat研究12%n=28520%n=28640%n=289APRICOT研究——HIV–HCV合并感染患者p=0.008p0.001p0.001SVR：72周时HCVRNA50IU/mL；意向性治疗分析SVR(%)01020304050普通干扰素+利巴韦林派罗欣+安慰剂派罗欣+利巴韦林TorrianiF,etal.NEnglJMed2004;351:438派罗欣+利巴韦林是第一个获得批准用于治疗HIV-HCV合并感染患者的聚乙二醇干扰素治疗方案HELPS研究——派罗欣是血透丙肝患者目前唯一可用的干扰素随机分组治疗时间（周）随访随访派罗欣135µg/周派罗欣90µg/周04872血透初治患者n=81Pecketal,EASL2008HELPS研究——派罗欣是血透丙肝患者目前唯一可用的干扰素Pecketal,EASL200815/3815/4323/3816/4339%37%35%61%0%20%40%60%80%cEVRSVR率病毒学应答（%）派罗欣135µg/wk派罗欣90µg/wk61%57%基线病毒载量400,000IU/mL的SVR率PHOENIX研究——原位肝移植之后预防HCV感染随机分组1:1原位肝移植之后,n=30004824496135µg/周派罗欣180µg/周+利巴韦林400–1200mg/天(剂量逐步增加)未经治疗随访72随访慢性丙肝治疗方案正在不断优化派罗欣上市后联合利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准罗氏首个普通干扰素α产品上市，但疗效有待提高198620082002派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究派罗欣率先制定RGT治疗策略新型小分子化合物提高SVR率疗程中HCVRNA水平的动态变化——治疗中的应答预测工具时间(周)病毒载量4812RVRRVR=快速病毒学应答cEVR=完全早期病毒学应答pEVR=部分早期病毒学应答HCVRNA阴性(50IU/mL)cEVRHCVRNA下降值(IU/mL)2log10pEVR无应答治疗过程中HCVRNA水平的动态变化反映了所有因素对病毒学应答的综合影响，因此它是临床最有价值的预测工具，有助于更合理的进行个体化治疗延长疗程至72周cEVRHCVRNA(–)HCV基因型检测HCV-基因1型HCV-基因2/3型聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗聚乙二醇干扰素+利巴韦林1000–1200mg/天治疗非EVR下降2logpEVR下降≥2log，HCVRNA(+)治疗48周基线时RVR检测(4周)EVR检测(12周)延长疗程或使用新的化合物RVRHCVRNA(–)非RVRHCVRNA(+)治疗24周延长疗程至48周ResponseGuidedTherapy——应答指导的治疗（RGT）策略慢性丙肝治疗方案正在不断优化派罗欣上市后联合利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准罗氏首个普通干扰素α产品上市，但疗效有待提高198620082002派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究派罗欣率先制定RGT治疗策略新型小分子化合物提高SVR率抗病毒化合物与聚乙二醇干扰素联合应用的研究化合物分类派罗欣佩乐能R1626多聚酶抑制剂10R712810R7227/ITMN-191蛋白酶抑制剂10Telaprevir61Boceprevir02merimepodibIMPDH抑制剂10celgosivirα-葡糖苷酶抑制剂11DEBIO-025Cyclophilin抑制剂10nitaxozanide抗寄生虫抗生素21研究进展情况研究数量145患者数量2270780II/III期临床试验见新型小分子丙肝药物的研究进展R7128R1626ITMN-191/R7227I期注册III期II期蛋白酶抑制剂临床前多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂上市销售派罗欣引领丙肝治疗临床研究不断深入…•更多设计严谨的临床研究推动治疗理念的发展(PROGRESS研究、CHARIOT研究)•更多临床实际治疗的研究分析对派罗欣的疗效进行真实可信的评价（PRACTICE研究、PROBE研究）•更多针对特殊患者的临床研究，满足亟待解决的医疗需求（HELPS研究、APRICOT研究）•基于各项研究数据，RGT策略不断完善修正•派罗欣作为未来新型小分子化合物联合治疗方案的基石(R1626、R7128)谢谢更精确的