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2型糖尿病治疗中常用的不同药物青岛内分泌糖尿病医院仲威振过去常用降糖药物简要回顾磺酰脲类磺酰脲类药物作用于胰岛β细胞膜上磺酰脲受体而促进胰岛素释放.第一代甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，醋磺己脲，妥拉磺酰脲其作用弱，维持时间短。第二代格列本脲(优降糖)，格列吡嗪(美吡达)，格列齐特(达美康.其作用较第一代强，降糖作用维持时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。第三代格列美脲、格列喹酮克服了前两代的缺点，其作用强，起效快，作用维持时间较第二代药物短(8—10h)，导致低血糖的可能性减小。格列美脲（1995年在瑞典首先上市）的降糖作用比甲苯磺丁脲强400倍，较格列本脲强2倍，且无抗利尿作用，每日服用1次即可控制24小时血糖，与此同时可降低空腹胰岛素水平，且低血糖的发生率很低。格列美脲还有胰外作用，通过脂肪和骨骼肌细胞的葡萄糖运载体4的转位作用，提高外周组织对胰岛轰的敏感性。格列美脲的最大特点在于其特异性地作用于胰岛细胞K+-ATP通道而几乎不与心血管系统的K+-ATP通道作用。[药理作用]降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖胰腺至少保留30％正常功能严重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿病人，或胰岛素分泌能力严重衰竭的糖尿病人无效，[作用机制]直接刺激胰岛β细胞释放胰岛素机制：与胰岛β细胞膜上特异性受体结合（140KD亚单位结构格列美脲与65KD亚单位结合），抑制ATP敏感的K+通道，开放电压依赖性Ca2+通道，胞内Ca2+浓度增加，胰岛素释放。长期应用增加胰岛素受体的数量/受体的结合力。从而增加了周围组织对胰岛素的敏感性和胰岛素的作用。降低血清高血糖素的水平双胍类甲福明(甲双胍)、苯乙双胍(苯乙福明)。[药理作用及机制]对糖尿病病人有降糖作用，正常人无降糖作用。机制：增加外周组织对葡萄糖的摄取抑制肝糖原异生抑制胃肠道吸收葡萄糖增加胰岛素与受体的结合能力降低血浆高血糖素水平糖尿病的其他用药α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖(拜糖平)放线菌培养液分离而得的复杂低聚糖。[药理作用]降低空腹血糖和减轻尿糖降低甘油三酯和减轻体重使全天血糖平稳、缓慢的维持在一定水平改善糖化血红蛋白浓度，使其不升高甚至降低，减少低血糖反应的发生率预防DM合并症的发生和发展作用机制：可逆性地抑制小肠粘膜的α-葡萄糖苷酶活性，降低消化复杂多糖和蔗糖速度，延缓葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高；[应用]可单用或与其他降血糖药合用治疗糖尿病（Ⅰ型单用无效）尤适用于肥胖型糖尿病患者尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇[不良反应]体内几乎不吸收耐受性好、安全性高胃肠胀气，偶有腹痛、腹泻，低血糖发生率低。醛糖还原酶抑制药托瑞司他(to1restate)糖尿病发病中，葡萄糖经醛糖还原酶催化转变为山梨醇过程加速，使红细胞、晶体、外周神经和肾等组织中山梨醇含量增加，是糖尿病并发症发病机制的主要环节，本药主要用于治疗糖尿病并发的外周神经性疾病、不良反应较轻，常见有头晕、关节痛、腹痛、腹泻等，肝肾功能不全、孕妇、授乳期妇女及休克者不用。胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮(thiazalidinedione)类：如曲格列酮(96年FDA批准在美上市，2000年停止使用)，罗格列酮，比格列酮。[药理作用]增加脂肪及肌肉组织对葡萄糖的摄取和氧化；增加糖原和脂质合成；减少肝糖原输出及糖原分解；增强对肝组织、脂肪组织和肌肉组织对胰岛素的敏感性；保护β细胞及改善胰岛素应答的作用，改善胰岛素抵抗状态；纠正糖、脂代谢紊乱降低糖化血红蛋白(HbAIc)水平不刺激胰岛素分泌，但作用依赖于胰岛素，若胰岛素严重缺乏则不能奏效。最突出的特点是能改善β细胞功能和胰岛素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。可使餐后胰岛素、C肽和胰岛素原下降。机制：直接与过氧化物酶—增殖体受体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-γ,PPARγ)结合并激活而产生作用。PPARγ存在于肝脏、脂肪组织和骨骼肌中，该药能增加末梢组织对糖的摄取和处理作用，并抑制肝糖异生从而降低血糖。。主要应用于对胰岛素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者。可单用或与胰岛素、双胍类或优降糖协同使用。单用效果也很理想。还可改善血脂代谢，使甘油三酪(TG)明显降低和高密度脂蛋白(HDL)明显升高，延缓DM合并症的进程。超短效胰岛素类似物：门冬胰岛素（诺和锐®）赖脯胰岛素（优泌乐）短效胰岛素（可溶性人胰岛素）诺和灵®R优泌林R甘舒霖R预填充胰岛素中效胰岛素低精蛋白锌胰岛素，NPH：诺和灵®N长效胰岛素鱼精蛋白锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:诺和平（地特胰岛素）来得时（甘精胰岛素）药名来源作用类型作用开始（h）高峰作用（h）药效持续（h）普通胰岛素动物短效0.5--12--45--7诺和灵R基因合成短效1--21--38优泌灵R基因合成短效1--21--38结晶锌胰岛素动物短效0.5--12--45--7慢胰岛素动物中效1--46--1224--48中性鱼精蛋白胰岛素动物中效1--26--1224--48诺和灵N基因合成中效1--24--1224优泌灵N基因合成中效1--24--1224特慢锌胰素动物长效4--818--2436+鱼精蛋白锌胰岛素动物长效4--812--2436+30R诺和灵基因合成预混1--22--82430R优泌灵基因合成预混1--22--824新型糖尿病治疗药物静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应口服葡萄糖静脉注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较肠促胰岛素:是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺β细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.5002型糖尿病患者GIP(pg/mL)时间(min)050010001500200025006012018002时间(min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖静脉注射葡萄糖Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.GIP(pg/mL)*******20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量糖耐量受损2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.胰岛素(pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)正常人低剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖钳夹Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌减少是否抑制餐后胰高糖素分泌是否减少食物摄入是否延缓胃排空是否促进β细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.促进饱胀感降低食欲细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.提高β细胞反应减轻β细胞工作量进食促进GLP-1分泌血糖(mmol/L)时间(小时)早餐午餐点心02468101214162424681012142216生理盐水(糖尿病患者)GLP-1(糖尿病患者)对照(正常人)N=14;GLP-1IVinfusion(1.2pmol/min/kg).RachmanJ,etal.Diabetologia.1997;40:205-211.血糖(mmol/L)时间(小时)02468101214162424681012142216早餐午餐点心输注GLP-1停止GLP-1输注GLP-1生理盐水N=14;OnlydataofpatientswithT2DMshown.RachmanJ,etal.Diabetologia.1997;40:205-211.平均血浆葡萄糖浓度(mmol/L)时间(hour)25201510500123456788小时血糖谱Mean±SE;N=20;仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据；*p=.003.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.HbA1c平均HbA1c(%)0246810129.2%7.9%*第0周第6周第0周第6周-10134625300250200150100500012826104Mean±SEM;N=10;*安慰剂与GLP-1组相比p.0001;†注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。NauckMA,etal.DiabetesCa