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甘草制剂联合用药在肝脏疾病中的应用摘要目的：综述中药甘草及其复方制剂在临床肝脏疾病中的应用概况；方法：搜集查阅归纳整理相关文献资料；结果：复方丹参注射液主要有呼吸系；心血管系统；消化系统方面；泌尿及生殖系统；神经及其他系统方面的不良反应。结论：提示医者临床应用该药时留神注意·1828·ChinaPharmacy2006Vol.17No.23中国药房2006年第17卷第23期＊讲师。研究方向:药理毒理学。电话:0755-82101886。E-mail:liujunlan2002@126·com复方甘草酸苷在肝病领域的应用进展刘君澜1＊,白永敏1,田庚善2(1·深圳健安医药有限公司学术研究部,深圳市518027;2·北京大学第一医院,北京市100034)中图分类号R969文献标识码A文章编号1001-0408(2006)23-1828-03复方甘草酸苷(美能)是最先由日本于1948年开发的以甘草酸(甘草酸苷)为主要成分的静脉和口服制剂。主要用于皮肤科领域以治疗多种过敏性皮肤疾患。1958年,日本有人将复方甘草酸苷尝试性用于慢性肝炎患者的治疗,结果肝功能指标溴磺酞(BSP)值得以明显改善(当时尚无氨基酸转移酶测定)。此后,人们对其在肝病领域的作用作了大量的基础和临床研究。有报道,长期应用复方甘草酸苷对500多例慢性丙型肝炎治疗的远期疗效结果发现,用药15年后复方甘草酸苷可使慢性丙型肝炎的肝癌发生率减少50%以上[1]。因其疗效得到肝病理学的验证支持,且有长达22年的远期疗效研究,可确定其为所有保肝药中疗效最肯定、研究最深入的一种。为此,本文就复方甘草酸苷在肝病领域的应用进展作一简要综述。1复方甘草酸苷治疗慢性病毒性肝炎慢性肝炎感染者中50%~75%有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变,部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝功能衰竭或原发性肝癌。复方甘草酸苷在慢性肝炎尤其在慢性乙型、丙型肝炎的治疗中已积累了大量的临床经验。1·1复方甘草酸苷与拉米夫定的联合使用TandonA等[2]证实了应用拉米夫定联合静脉用复方甘草酸苷治疗亚急性重型肝炎的安全性和有效性,认为该治疗可能缩短患病时间,降低亚急性肝功能衰竭短期并发症及慢性肝炎长期并发症的可能性。陈耀凯等[3]观察复方甘草酸苷对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者血清病毒学标志及生化参数的影响。采用复方甘草酸苷联合拉米夫定治疗30例慢性乙型肝炎患者,并与30例拉米夫定单药治疗的慢性乙型肝炎患者进行对照,观察治疗后血清病毒学标志及肝功能指标的变化。治疗12wk和24wk时2组病例血清HBVDNA下降水平及病毒应答率无显著差异;治疗12wk时联合治疗组血清HBeAg/抗-HBe转换率明显高于对照组;治疗12wk和24wk时联合治疗组肝功能指标复常率明显高于对照组。提示复方甘草酸苷治疗慢性乙型肝炎可获得良好的生化学应答,同时也可能有助于患者在拉米夫定治疗过程中早期发生HBeAg/抗-HBe血清转换。钱佳平[4]观察复方甘草酸苷防治拉米夫定停药后肝炎的临床疗效。将76例停用拉米夫定治疗并达到完全应答的慢性乙型肝炎患者分成治疗组和对照组。治疗组40例,停用拉米夫定后给予复方甘草酸苷治疗,第1mo,静脉滴注复方甘草酸苷注射液60ml/次,2次/wk,随后2mo改为口服复方甘草酸苷片,0·2g/次,3次/d。对照组停用拉米夫定后不给予其它治疗。治疗组拉米夫定停药后肝炎的复发率为5·0%,对照组为22·2%,2组比较有极显著性差异(P0·01)。且治疗组拉米夫定停药后肝炎病情较轻,发病时间较晚。提示复方甘草酸苷可降低拉米夫定停药后肝炎的复发率,并可减轻病情。1·2复方甘草酸苷与膦甲酸钠联合使用郑临等[5]观察复方甘草酸苷联合膦甲酸钠治疗乙型肝炎病毒DNA聚合酶活性区发生变异(简称YMDD变异)的疗效。选择YMDD变异慢性乙型肝炎患者60例,分为治疗组和对照组各30例。治疗组给予复方甘草酸苷注射液100ml,加入10%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注,1次/d,同时联用膦甲酸钠注射液250ml,2次/d,疗程为4wk。疗程结束后继续服用复方甘草酸苷片2片,3次/d,至16wk。对照组在使用膦甲酸钠注射液基础上给予甘草酸二铵30ml,静脉滴注,3次/d,共4wk,继用甘草酸二铵胶囊3粒,3次/d,至16wk。治疗组肝功能改善较对照组明显(P0·05)。治疗组4、16wkHBVDNA阴转率分别为36·7%和53·3%,对照组分别为16·7%和20·0%,2组比较均有显著性差异(P0·05)。治疗组显著提高辅助性T细胞(CD4+)和CD4+/CD8+比例。提示复方甘草酸苷联合膦甲酸钠治疗YMDD变异慢性乙型肝炎具有很好的疗效。1·3复方甘草酸苷与干扰素联合使用王春义等[6]将56例慢性乙型肝炎HBsAg、HBeAg、抗HBc及HBVDNA均阳性,丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常患者,随机分为A、B组。A组(联合组)用干扰素α-2b300万IU隔日1次肌肉注射,共6mo,同时每日加用复方甘草酸苷60ml静脉滴注,1次/d,30d为1个疗程。B组单用干扰素300万IU隔日1次肌肉注射,共6mo。结果干扰素联合复方甘草酸苷治疗慢性乙型肝炎效果优于单用干扰素。治疗后ALT复常率A组为71·4%,B组为64·3%;停药后6、12mo随访时ALT复常率A组分别为82·2%、78·5%,B组分别为46·4%、39·2%,2组比较有显著性差异(P0·05)。治疗时HBeAg阴转率A组71·4%,B组64·3%,2组无显著性差异(P0·05)。在治疗结束6、12mo时HBeAg阴转率A组分别为75%、71·4%,B组为42·8%、32·1%,2组比较有显著性差异(P0·05)。HBVDNA阴转率在治疗结束随访6、12mo时A组分别为67·8%、64·3%、64·3%,B组分别为39·2%、32·1%、28·5%,2组比较有显著性差异。王科杰等[7]将96例慢性乙型肝炎患者,随机分为治疗组(50例)与对照组(46例)。治疗组用复方甘草酸苷注射液100ml静脉滴注,1次/d,连用45d,同时加用干扰素α-1b(商品名赛若金),每次500万IU,肌肉注射,1次/d,连用10d后改为隔日1次,3mo为1个疗程。对照组除不用复方甘草酸苷外,干扰素的治疗方法与疗程相同。用复方甘草酸苷联合干中国药房2006年第17卷第23期ChinaPharmacy2006Vol.17No.23·1829·扰素治疗慢性乙型肝炎与单独应用干扰素相对照,治疗组在改善患者自觉症状方面优于对照组,ALT复常率治疗组为88%,对照组为63%,复常天数分别为(42·1±12·2)、(52·3±20·1)d,2组比较有极显著性差异(P0·01)。治疗组HBeAg阴转率为58%,HBVDNA阴转率为58%,对照组分别为37%和43%,2组比较有显著性差异(P0·05)。提示复方甘草酸苷联合干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效优于单用干扰素。2复方甘草酸苷治疗慢性重症肝炎慢性重症肝炎由于肝细胞大块、亚大块坏死,导致肝功能衰竭,病死率极高。其治疗重点在于保护肝细胞,促进肝细胞再生,调节免疫反应,预防并发症等。复方甘草酸苷是以β-甘草酸为主要成分,辅以甘氨酸、半胱氨酸(片剂中为蛋氨酸)制成的强力肝细胞保护剂,还可通过阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢,保护肝细胞膜,可通过抑制磷脂酶A2的活性以及抑制补体经典途径的激活而产生抗炎作用,并具有类皮质激素的非特异消炎作用,但无肾上腺皮质激素的严重副作用,不良反应少且不会加重肝脏的代谢负担。由复方甘草酸苷的药理作用体现了其在治疗慢性重症肝炎中的优势。刘春华等[8]将58例重症肝炎患者随机分2组,对照组27例,给予基础治疗基础上,根据患者情况每隔3d~5d行血浆置换或血液灌流。治疗组31例,在上述治疗基础上给予复方甘草酸苷,60~100ml/d。结果显示,治疗组显效7例,有效13例,总有效率64·52%;对照组显效2例,有效9例,总有效率40·74%,2组比较有显著性差异(显效:临床症状消失,黄疸消退,肝功能恢复正常;有效:临床症状减轻,黄疸明显下降,但尚未达到正常标准;无效:临床症状无改变,肝功能继续恶化)。王永兵等[9]比较不同剂量复方甘草酸苷注射液治疗重型肝炎的疗效。将62例重型肝炎患者随机分为高剂量组(30例)和低剂量组(32例),分别给予复方甘草酸苷注射液100ml或40ml,均加入10%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注,1次/d,连用4wk。在症状、体征的改善及药品不良反应发生方面,2组比较无显著性差异(P0·05),而在肝功能和凝血酶原活动度改善方面,2组比较有显著性差异(P0·05)。提示高剂量组治疗重型肝炎效果显著。3复方甘草酸苷治疗淤胆型肝炎淤胆型肝炎患者发生淤胆的原因可能为病毒本身引起肝细胞损害,影响胆红素的酯化及分泌障碍的同时,又不同程度地影响肝内毛细胆管,造成肝内胆汁淤滞性黄疸所致。病程较长,治疗上除一般保肝疗法外,主要是消除黄疸、减轻瘙痒症状,常用的药物有皮质激素、熊去氧胆酸、消胆胺等。但皮质激素降黄疸的作用仅约60%,且用药时间越长,剂量越大,导致继发感染、消化道出血及其它副作用的机会亦越多,故使用时应权衡利弊、密切观察。大量研究证实,复方甘草酸苷具有激素样作用,而相对无其副作用,长期使用不会出现上述不适,治疗淤胆型肝炎效果比较理想。尹有宽等[10]在淤胆型肝炎患者(其中1例YMDD变异相关的慢性重症肝炎患者总胆红素(TBIL)波动于162~187μmol/L)中静脉给予地塞米松5mg/d,1wk后改用复方甘草酸苷(200mg/100ml)静脉滴注,此后患者TBIL持续降至正常。提示复方甘草酸苷具有类固醇激素样作用。由于尹有宽等研究者观察病例数相对较少(3例),不能全面反映其在淤胆型肝炎治疗中的作用,需扩大临床观察。4复方甘草酸苷有效预防和治疗肝纤维化肝纤维化是肝脏组织胶原代谢失调造成过度生成和沉积,使肝内纤维结缔组织过度增生,是慢性肝病发展至肝硬化过程中的必然病理变化,同时又是影响慢性肝病预后的重要环节。目前许多研究表明,肝纤维化早期给予有效的治疗可延缓或防止发展至肝硬化。甘草酸苷能明显抑制Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达,使Ⅰ、Ⅲ型胶原合成减少而降低细胞外基质的产生。甘草酸苷对皮质类固醇在肝内代谢失活起抑制性作用,能产生糖皮质激素样作用,降低脯氨酸羟化酶活性,使胶原易于分解[11,12],并能抑制肝星状细胞的增殖而降低胶原产生[13]。王志凌等[14]研究发现,甘草酸苷的浓度范围为0~2·0mmol/L,在0·6mmol/L以上浓度时,随着其浓度增加,肝星状细胞增殖受到抑制,表现为浓度依赖性。随着作用时间的延长,甘草酸苷对肝星状细胞增殖抑制明显增强,表现为时间依赖性。应用甘草酸苷后肝星状细胞增殖受抑制数量减少,可在肝纤维化的中心环节上干扰纤维化的形成,使肝纤维化得以逆转。李霁虹等[15]对112例慢性中、重度乙型肝炎及早期肝硬化患者给予复方甘草酸苷注射液60ml~80ml,静脉滴注,4wk后改为复方甘草酸苷片口服,疗程12wk,每4wk使用放射免疫法检测血清玻璃酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)含量。结果表明,在治疗8、12wk后,中、重度肝炎的HA、LN、及C-Ⅳ较治疗前下降差异显著,而早期肝硬化组治疗8wk后仅HA下降较治疗前有显著性差异,治疗12wk后HA、C-Ⅳ较治疗前有明显下降。治疗4、8、12wk后总有效率分别为40·2%、75·9%和87·5%(显效:HA下降60%以上或LN、PCⅢ、C-Ⅳ3项中2项下降60%以上;有效:HA下降40%~60%以上或LN、PCⅢ、C-Ⅳ3项中2项下降40%~60%以上)。尹洪竹[16]等给予60例慢性乙型肝炎患者(慢性中度44例,重度16例)复方甘草酸苷治疗,方法为60ml~100ml复方甘草酸苷注射液,1次/d,连续8wk。结果表明,治疗前、后肝纤维化指标PCⅢ、LN、C-Ⅳ、HA下降水平均有显著差异。5复方甘草酸苷治疗脂肪