2第二章药物代谢动力学.

邢台医学高等专科学校护理药理学第二节药物代谢动力学邢台医学高等专科学校护理药理学教学内容药物的跨膜转运药物的体内过程药动学的一些基本概念和参数邢台医学高等专科学校护理药理学教学目的要求掌握药物的消除动力学、生物利用度、半衰期、稳态血药浓度的概念及意义。熟悉药物的体内过程及不同阶段的影响因素。了解药物的跨膜转运方式。邢台医学高等专科学校护理药理学药物代谢动力学药动学主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。为临床制定合理的用药方案提供依据。邢台医学高等专科学校护理药理学•药物体内过程机体对药物的处置吸收(absorption)分布(distribution)代谢(metabolism)排泄(excretion)•体内药物浓度（血药浓度）动力学规律研究内容邢台医学高等专科学校护理药理学药物的跨膜转运药物的吸收、分布和排泄本质上是药物分子在体内跨过各部位生物膜的转运。药物在体内的跨膜转运方式被动转运：由高到低，不耗能。单纯扩散膜孔扩散易化扩散主动转运：由低到高，耗能，需载体。邢台医学高等专科学校护理药理学被动转运被动转运：指药物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括单纯扩散、膜孔扩散和易化扩散。被动转运的作用力来源于膜两侧的药物的浓度差势能，势能越大转运动力越大，也称为顺浓度梯度转运或下山转运，大多数脂溶性药物属于此种转运方式。邢台医学高等专科学校护理药理学被动转运的特点①不需要载体；②不消耗能量（ATP）；③无饱和现象；④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；邢台医学高等专科学校护理药理学影响被动转运的因素脂溶性：脂溶性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。分子量：分子量小易通过。解离度：大多数药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态不同。如弱酸性药物在弱酸性环境中解离度小，分子型多，极性小，脂溶性大易转运。邢台医学高等专科学校护理药理学主动转运主动转运指药物不依赖膜两侧浓度差的转运，可以由生物膜的浓度低的向浓度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运或上山转运。邢台医学高等专科学校护理药理学主动转运的特点①需要载体，载体对药物有特异性和选择性；②需要消耗能量；③受载体转运药物的最大能力的限制，因而有饱和现象；④同一载体同时转运不同药物时，有竞争性抑制现象；邢台医学高等专科学校护理药理学药物的体内过程体内过程是指药物从进入体内排出体外的过程。药物体内过程包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除。药物从吸收开始，ADME四个基本过程即持续、同时发生，是决定血药浓度升降的因素。邢台医学高等专科学校护理药理学体内过程示意图邢台医学高等专科学校护理药理学药物的吸收药物的吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。吸收快慢和多少，直接影响药物的血药浓度及药效产生的快慢和强弱。邢台医学高等专科学校护理药理学影响药物吸收的因素（1）给药途径吸入给药肌内注射皮下注射舌下给药直肠给药口服粘膜给药皮肤给药首关消除口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶灭活代谢导致进入体循环的活性药量减少，这种现象称为首关消除，也称为首关效应。邢台医学高等专科学校护理药理学影响药物吸收的因素（2）药物的理化性质分子量、脂溶性、极性等药物剂型吸收环境血液循环、PH值、吸收面积、胃肠蠕动、胃肠内容物等邢台医学高等专科学校护理药理学药物的分布药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程称为分布。多数药物的分布是不均匀的，是药物选择性产生的原因之一。邢台医学高等专科学校护理药理学药物与血浆蛋白结合结合型药物特点：可逆、暂无活性、不能通过血管壁、饱和性、竞争置换现象影响药物分布的因素邢台医学高等专科学校护理药理学组织器官血流量药物与组织的亲和力：血流量大的器官，药物分布快。药物理化性质：分子量、脂溶性、极性等；体液PH值：细胞内PH为7，细胞外PH为7.4,弱酸性药物不易进入细胞内影响药物分布的因素邢台医学高等专科学校护理药理学体内屏障血脑屏障胎盘屏障血眼屏障影响药物分布的因素邢台医学高等专科学校护理药理学血脑屏障在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系统。在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。治疗流行性脑膜炎和其他中枢神经系统疾病时，应选用脂溶性高的药物；相反把药物季胺化,可阻止其进入中枢神经系统,减少药物的中枢神经系统副作用。邢台医学高等专科学校护理药理学血眼屏障血眼屏障是指循环血液与眼球内组织液之间的屏障。血眼屏障包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构，它使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。邢台医学高等专科学校护理药理学胎盘屏障胎盘屏障是指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。所有药物均能从孕妇体内通过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。由于胎盘屏障作用弱和新生儿血脑屏障发育尚不健全，所以在妊娠期禁止使用对胎儿生长发育有影响的药物。不少的药物有致畸胎的危险,故在妊娠期应尽量避免用药,尤其对胎儿有影响的药物,以策安全。邢台医学高等专科学校护理药理学※脂溶性高的药物如静脉麻醉药硫喷妥钠(pentothalsodium)先向血流量大的脑组织分布，药物浓度迅速升高而产生麻醉效应，但脑组织中的药物很快随血流再向脂肪组织转移，浓度迅速下降而麻醉效应消失。药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象称为再分布。再分布邢台医学高等专科学校护理药理学定义:药物在体内发生化学结构的变化.结果：灭活：药物经过生物转化后药理活性减弱或无活性。活化：少数药物经生物转化后出现药理活性。方式Ⅰ相反应（第一步）氧化还原水解(极性增加)Ⅱ相反应（第二步）结合反应极性进一步增加药物的生物转化邢台医学高等专科学校护理药理学•生物转化酶系:•特异性酶(非微粒体酶):如COMT儿茶酚-O-甲基转移酶MAO是单胺氧化酶等•非特异性酶(微粒体酶)：•部位：肝脏微粒体•主要酶系：细胞色素P450酶系•特点：特异性低、个体差异大、酶活性易受药物等因素影响、饱和性和竞争抑制性。•药酶诱导与抑制•肝药酶诱导剂：能增强药酶活性或增加药酶合成的药物•肝药酶抑制剂：能降低药酶活性或减少药酶合成的药物药物的生物转化邢台医学高等专科学校护理药理学定义:药物及代谢产物通过不同途径排出体外的过程.肾脏肾小球滤过:游离型药物及代谢产物易滤过,结合型药物不易滤过.肾小管重吸收:重吸收多,排出减少.重吸收的多少取决于药物的解离度、脂溶性和尿液PH。肾小管分泌:竞争抑制.胆汁排泄:肝肠循环其它：如乳汁药物的排泄邢台医学高等专科学校护理药理学时量曲线药物消除动力学半衰期稳态血药浓度生物利用度药动学基本概念和参数邢台医学高等专科学校护理药理学时量关系与时量曲线时量关系：血药浓度随时间变化的动态过程。时量曲线：描绘时量关系的曲线。形态：最小有效浓度峰值(Cmax)达峰时间(Tpeak)时量曲线（1）邢台医学高等专科学校护理药理学意义：确定给药剂量和给药间隔时间上升支：吸收消除;下降支:消除吸收曲线下面积(AUC):坐标轴与时量曲线围成的面积时量曲线（2）邢台医学高等专科学校护理药理学分期:潜伏期:从用药到开始出现疗效的一段时间反映吸收和分布过程.持续期:药持续有效浓度的时间.其长短与吸收和消除有关.残留期:体内药物已降至有效浓度以下,但未从体内完全消除的一段时间.反映药物消除速度.时量曲线（3）邢台医学高等专科学校护理药理学药物消除动力学药物的消除：是指进入血液循环的药物经分布、代谢和排泄等过程，血药浓度下降的过程。类型：o恒比消除(一级动力学消除):单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。o特点:消除率与血药浓度成正比;半衰期固定.o恒量消除(零级动力学消除):单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除.o特点:消除率与血药浓度无关;半衰期不固定.邢台医学高等专科学校护理药理学一级动力学与零级动力学的关系一些药物(如苯妥英、水杨酸、乙醇等)在用量大时，超过机体的消除能力时，单位时间内体内药物只能按恒量消除，随着血药浓度的降低，零级动力学消除可转为一级动力学消除。邢台医学高等专科学校护理药理学半衰期(half-life，t1/2)定义:指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。意义:作为确定给药间隔时间和调整给药剂量的依据药物分类依据预测达到稳态血药浓度的时间:5个t1/2t1/2预测药物基本消除的时间:5个t1/2邢台医学高等专科学校护理药理学定义：血药浓度维持在一个相对稳定的水平。特点：Css的高低与单位时间内的给药量成正比。单位时间内给药量不变，延长或缩短给药间隔，血药浓度的波动会增大或减小，但不影响Css的高低。达Css需5个t1/2增快达Css的时间可采用负荷剂量法。稳态血药浓度(Css)邢台医学高等专科学校护理药理学达到Css的时间和浓度理论上，达到Css的时间都为5个t1/2。如给药间隔不变，剂量减半时Css减半，达到Css时间不因剂量改变而变化，即给药方案无论如何改变，达到新的Css时间也必定为新给药方案实施后的5个t1/2。邢台医学高等专科学校护理药理学负荷剂量给药法对安全性大的药物如磺胺类抗菌素常采用“首剂加倍”可迅速达到Css，在需要立即使血药浓度达到Css而快速起效时采用。口服：首剂加倍（用药间隔与常规给药t1/2相似）静脉滴注：将第一个t1/2内静脉搏滴注量的1.44倍静脉注射。邢台医学高等专科学校护理药理学生物利用度生物利用度(bioavailability，F)是指血管外给药时，制剂中药物被吸收进入体循环的程度（相对量）和速度。因为时量曲线下面积（AUC）与药物吸收的总量成正比。因此用血管外给药的AUC(ev)与静脉给药的AUC(iv)的比值的百分数表示绝对生物利用度。相对生物利用度以相同给药途径比较测试药物AUC(test)与标准药物AUC(standard)比值的百分数。邢台医学高等专科学校护理药理学绝对生物利用度:相对生物利用度:可用于评价不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收率，如吸收率差异较大将导致血药浓度及药物效应的改变生物利用度F＝×AUC(standard)AUC(test)100%AUC(ev)AUC(iv)×100％＝F