2第二章毒理学基本概念.

青海大学医学院12020/1/12第二章毒理学基本概念青海大学医学院公共卫生系王树林青海大学医学院22020/1/12第二章毒理学基本概念第一节：毒物和毒效应第二节：剂量和剂量——反应关系第三节：结构——活性关系第四节：时间——反应关系第五节：选择毒性、靶器官和高危人群第六节：生物标志第七节：毒理学研究方法第八节：毒性参数和安全限制青海大学医学院32020/1/12第一节：毒物和毒效应一、外源化学物和毒性二、损害作用和非损害作用三、毒效应普四、毒作用分类青海大学医学院42020/1/12第一节：毒物和毒效应一、外源化学物和毒性1、外源化学物(xenobiotics)、内源化学物毒理学研究外源化学物和内源化学物对机体的有害作用。2、毒性(toxicity)：是指化学物引起机体有害作用的固有的能力。青海大学医学院52020/1/12第一节：毒物和毒效应一、外源化学物和毒性3、中毒（poisoning）：生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。4、毒物（poison）：在一定条件下，在较小剂量下可导致生物体损伤的物质。毒物是一个法规管理名词。外源化学物并非都是毒物。青海大学医学院62020/1/12第一节：毒物和毒效应按毒物用途和分布范围分为：工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；日常化学品：化妆品、洗涤用品等；农用化学品：如化肥、杀虫剂等；医用化学品：如药物、消杀剂等；环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；军事毒物：如芥子气等战争毒素；放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。青海大学医学院72020/1/12第一节：毒物和毒效应二、损害作用于非损害作用损害作用（adverseeffect）:是指影响生物体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或降低生物体对外界环境应激的反应能力。非损害作用（non-adverseeffect）：机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。青海大学医学院82020/1/12第一节：毒物和毒效应三、毒效应谱毒效应即损害作用、有害作用（与毒性区别）死亡临床中毒亚临床改变生理、生化改变负荷增加毒效应青海大学医学院92020/1/12第一节：毒物和毒效应四、毒作用分类1、速发或迟发性作用2、局部与全身作用3、可逆与不可逆作用4、超敏反应5、特异质反应青海大学医学院102020/1/12第二节：剂量和剂量——反应关系剂量和暴露特征效应与反应（量反应与质反应）剂量-效应关系与剂量—反应关系（剂量—量反应关系和剂量—质反应关系）剂量—效应关系曲线和剂量—反应关系曲线青海大学医学院112020/1/12第二节：剂量和剂量——反应关系一、剂量（毒作用的决定性因素）1、接触（暴露）剂量(exposuredose)又称外剂量(externaldose)、给予剂量。（接触相剂量）2、内剂量(internaldose)又称吸收剂量(absorbeddose)。（动态相剂量）3、靶剂量(targetdose)又称到达剂量(delivereddose)或生物有效剂量(biologicallyeffectivedose)。（效应相剂量）青海大学医学院122020/1/12第二节：剂量和剂量——反应关系接触（暴露）特征（毒作用的影响因素）接触途径（静脉注射≈吸入腹膜内注射≥肌肉注射皮下注射皮内注射口服经皮肤给药。）接触期限接触频率（接触速率和时间）接触媒介（溶剂和助剂）青海大学医学院132020/1/12第二节：剂量和剂量——反应关系接触期限急性毒性试验24小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验在3个月以上的重复染毒青海大学医学院142020/1/12第二节：剂量和剂量——反应关系接触频率与外源化学物进入机体的剂量和其消除有密切关系间隔（进入速率与时间）半减期（消除速率与时间）蓄积（物质蓄积和功能蓄积）青海大学医学院152020/1/12第二节：剂量和剂量——反应关系接触频率毒作用的浓度范围123ACCBAB↑↑↑↑↑单次染毒重复染毒图在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系青海大学医学院162020/1/12第二节：剂量和剂量——反应关系二、效应与反应效应（effect）：是量反应（gradualresponse）个体、计量反应（response）：是质反应（quantalresponse）群体、计数青海大学医学院172020/1/12三、剂量—效应关系和剂量—反应关系1、剂量-效应关系（dose-effectrelationship)即剂量－量反应关系（gradeddose-responserelationship）表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。2、剂量-反应关系（dose-responserelationship)即剂量－质反应关系（quantaldose-responserelationship）表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。第二节：剂量和剂量—反应关系青海大学医学院182020/1/12四、剂量—效应关系曲线和剂量—反应关系曲线剂量—效应关系曲线：游离器官或组织活细胞和整体动物随剂量出现的量反应，一般呈上升或下降的双曲线形、直线或S形曲线。计量或计数第二节：剂量和剂量—反应关系青海大学医学院192020/1/12四、剂量—效应关系曲线和剂量—反应关系曲线剂量—反应关系曲线：群体随剂量出现的质反应，一般呈S形曲线。剂量—反应关系曲线反应了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布。计数第二节：剂量和剂量—反应关系青海大学医学院202020/1/12S形曲线对称S形曲线：某效应出现的频数或易感性差异呈正态分布时，剂量与效应或反应之间的关系表现为对称S形曲线。毒理学中少见。非对称S形曲线：某效应出现的频数或易感性差异呈偏态分布时，剂量与效应或反应之间的关系表现为对称S形曲线。毒理学中常见。第二节：剂量和剂量—反应关系青海大学医学院212020/1/12青海大学医学院222020/1/12第二节：剂量和剂量—反应关系问题：为什么对称S形曲线少见，而非对称S形曲线常见？青海大学医学院232020/1/12第二节：剂量和剂量—反应关系五、毒物兴奋效应反U形曲线J形曲线青海大学医学院242020/1/12第三节：结构——活性关系在第五章第一节讲（P112）青海大学医学院252020/1/12第四节：时间——反应关系潜伏期效应持续时间延迟效应暴露时间与浓度青海大学医学院262020/1/12第五节选择毒性、靶器官和高危人群一、选择性毒性（selectivetoxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。二、靶器官(targetorgan)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。（和贮存库区别）青海大学医学院272020/1/12三、高危人群（highriskgroup）：易受环境因素损害的那部分易感人群。个体对潜在的环境健康危害的“危险性谱”由3个因素构成:环境有害因子；（毒物）发生暴露特定的时间；（作用条件）个体对环境有害因子的易感性。（机体）第五节选择毒性、靶器官和高危人群青海大学医学院282020/1/12反应率剂量正常人群高危人群图2-11高危人群和一般人群对环境有害因素的剂量—反应关系第五节选择毒性、靶器官和高危人群青海大学医学院292020/1/12第六节生物标志生物学标志(biomarker)：指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物及其代谢产物、以及引起的生物学效应的测定指标。接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志图2-12从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系青海大学医学院302020/1/12第六节生物标志1、接触（暴露）生物标志(biomarkerofexposure)是测定组织、体液或排泄物中吸收的化学物质及其代谢产物，或与内源性物质的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。2、效应生物学标志(biomarkerofeffect)指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。3、易感性生物学标志(biomarkerofsusceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。青海大学医学院312020/1/12第六节生物标志应用通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平。效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度。易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。青海大学医学院322020/1/12毒理学研究方法体外实验(invitro)流行病学研究(EpidemiologicalStudy)体内实验(invivo)整体动物实验离体器官组织：心、肝、肺、肾、脑细胞原代细胞、细胞株、细胞系细胞器：线粒体、微粒体等特殊毒性：致突变致畸致癌临床毒理学研究：中毒事故的处理或治疗描述流行病学研究：提出病因假说分析流行病学研究：验证病因假说，明确因果关系基础毒性：急性亚急性亚慢性慢性刺激性志愿者研究：低浓度、短时间、可逆性第七节毒理学方法人体观察青海大学医学院332020/1/12表2-3毒理学研究方法的优缺点研究方法流行病学研究受控的临床研究毒理学体内试验毒理学体外试验优点真实的暴露条件在各化学物之间发生相互作用测定在人群的作用表示全部的人敏感性规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群(如哮喘)的研究是有力的能测定效应的强度易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主持征的作用(如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等)能评价机制影响因素少，易于控制可进行某些深入的研究(如：机制，代谢)人力物力花费较少缺点耗资、耗时多(多为回顾性)，无健康保护难以确定暴露，有混杂暴露问题可检测的危险性增加必需达到2倍以上测定指标较粗(发病率，死亡率)耗资多较低浓度和较短时间的暴露限于较少量的人群(一般＜50)限于暂时、微小、可逆的效应一般不适于研究最敏感的人群动物暴露与人暴露相关的不确定性受控的饲养条件与人的实际情况不一致暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据难以观察慢性毒作用青海大学医学院342020/1/12第八节毒性参数和安全限值毒性的描述方法比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量毒性参数毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）一、毒性参数和安全限值青海大学医学院352020/1/12第八节毒性参数和安全限值（一）致死剂量或浓度绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。青海大学医学院362020/1/12第八节毒性参数和安全限值思考题1、在毒理学中为什么选用LD50作为判断化合物急性毒性的分级指标？2、LD50有哪些局限性？青海大