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临床研究者手册一、药物简介NiacinExtended-releaseandLovastatinTablets为美国KosPharmaceuticals公司开发上市的复方降脂药物。于2001年12月17日首先在FDA获得批准。商品名为AdvicorTM，上市剂型为复方缓释片500mg/20mg、750mg/20mg、1000mg/20mg。尚未见在中国生产或进口。该药为国外开发上市的第一个复方降脂药物，由洛伐他汀和缓释烟酸组成。从其国外已有的临床试验结果来看，其降脂效果非常好，优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。根据我国现行《药品注册管理办法》（试行）的有关规定属化学药品第三类。本品是一种联合治疗药物，不适合于初始治疗。服用降脂药物应考虑多种因素干扰特别是高脂血症引起的动脉粥氧硬化。初始治疗一般用单种药物伴随控制高脂肪、高胆固醇饮食和其它不适当的无药理学措施。本品适用于原发性高脂血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型血脂异常（FredericksonⅡa和Ⅱb型）。·洛伐他汀治疗后病人附加烟酸治疗能进一步降低TG和升高HDL。·烟酸治疗后病人附加洛伐他汀治疗能进一步降低LDL。通常缓释烟酸的开始推荐剂量是每天500mg。为了减少副作用的范围和程度，缓释烟酸剂量应逐步增加但每4周一般不超过500mg，直到每天最大剂量为2000mg。病人在已经接受了稳定的缓释烟酸剂量后可以直接转换等剂量烟酸的本品。通常洛伐他汀的开始推荐剂量是20mg每天。剂量调节必须在4周后或更长时间。服用稳定洛伐他汀量的病人的可以同时使用缓释烟酸，并可逐步增加缓释烟酸剂量，在缓释烟酸剂量达到稳定后即可转换成本品。预先服用阿司匹林（使用本品前30分钟）或其它非甾体类消炎药能减少皮肤红疹的频率和轻重。缓慢增加烟酸剂量和避免空腹服用将会减轻红疹、骚痒和胃肠道刺激。等剂量的本品能替代等剂量的缓释烟酸，但不能替代其它改进释放的烟酸制剂（恒速释放和定时释放）或速释（结晶的）烟酸制剂。病人以前使用过除了缓释烟酸的烟酸其它产品，如果开始使用缓释烟酸需按照推荐的缓释烟酸增加方案，随后的剂量将根据病人的个别反应确定。本品在睡前服用，保持低脂饮食，剂量将根据病人具体反应确定。服用本品时不得掰断、碾碎和咀嚼。本品剂量每4周增加不超过每天500mg（根据缓释烟酸成分）。本品最低剂量为500mg/20mg，最大推荐剂量为每天不超过2000mg/40mg。一旦本品治疗被中断（7天），重新用药须从本品最低剂量开始。二、毒理学研究资料1％烟酸溶液饮水中长期给予小鼠，未发现致癌作用。该小鼠剂量是人剂量（3000mg/天）的6～8倍（按mg/m2计算）。在Ames试验中，烟酸呈阴性。未进行生殖力损害试验。在21个月的洛伐他汀致癌试验中，给药500mg/kg/天的雌雄小鼠肝细胞腺瘤和腺癌的发生相关率有明显上升，这一剂量的血药浓度相当于推荐摄入洛伐他汀最高剂量的3～4倍（药物暴露量以血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂活性而定）。在20～100mg/kg/天剂量下未见有肿瘤发生率上升，该剂量相当于人摄入剂量的0.3～2倍。在雌鼠中发现肺部腺瘤的机率明显上升，剂量约是人的4倍。小鼠胃中非腺体粘膜层起始暴露剂量是人的1～2倍，其乳头状瘤机率上升，腺体粘膜层不受影响。人胃中只有腺体粘膜层。在大鼠的24个月致癌试验中，肝细胞腺瘤与剂量有明显关系。雄性大鼠药物暴露量（5、30、180mg/kg/天）约是人（80mg/天）的2~7倍。在其它HMG-CoA还原酶抑制剂作用下，大鼠易患甲状腺瘤。化学结构与洛伐他汀相近的药物给予小鼠共72周，剂量为25、100和400mg/kg体重。其血药浓度分别是人口服40mg后平均血药浓度的3、15、33倍。肝脏发生率高剂量雌性、中高剂量雄性小鼠中明显高，在雄性中达95％。肝腺瘤在中高剂量雄性及雌性中明显发生。药物作用也使中高剂量雄性和雌性的肺瘤率明显提高。啮齿类动物眼睛腺体瘤样发生率高剂量大鼠明显高于对照。在微生物诱变试验中未观察到明显得诱变证据，使用的方法为在或不在鼠肝代谢激活的突变沙门氏菌属。此外，体外大鼠肝细胞、V-79乳腺细胞碱液冲洗法、体外CHO细胞液体诱变法或体内小鼠骨髓染色体突变法均为观察到基因损害发生。药物相关的睾丸萎缩、降低精子发生率、精细胞变形和巨细胞形成，可在20mg/kg/天的犬试验中观察到。同期另外一个药也观察到同样现象。在洛伐他汀大鼠给予洛伐他汀试验中未发现药物对生育能力有影响。然而在相似药物研究中发现，给药25mg/kg/天34周的雄性大鼠生育能力下降。大鼠给予同样的还原酶抑制剂180mg/kg/天，生精子管圆形变化，这些结果的临床意义不明。在犬的剂量依赖性实验中（60mg/kg/天），洛伐他汀对视神经系统有损害，这个剂量下的平均血药浓度水平约是人最高推荐剂量的30倍。前庭耳蜗的Wallerian样损伤及视黄醛神经节细胞染色体溶解亦在犬实验中出现，该犬用药180mg/kg/天共14周，该剂量下的平均血药浓度与60mg/kg/天相近。以周边导管出血和水肿、单核细胞浸润周边血管空间、周边血管肌红蛋白沉积和小血管坏死为特征的中枢神经系统导管损伤在180mg/kg/天的犬实验中出现，该剂量相当于人每天摄入80mg时血药浓度的30倍。同样的视神经和中枢神经系统损伤在该期其它药物实验中亦出现。犬每天服80mg/kg持续11－28周和每天60mg/kg持续1年都会出现白内障。三、国外部分临床研究资料在一项多中心、随机、双盲Ⅱa和Ⅱb型高脂血症病人用药28周的对比研究中，ADVICOR与其组成成分NIASPAN和洛伐他汀进行比较。使用逐步增加剂量设计，病人接受最初剂量为4周.随机开始接受ADVICOR500mg/20mg。4周后一半病人随机接受最大剂量的1000mg/20mg，另一半服用2000mg/mg。单独使用NIASPAN组剂量剂量从500mg到2000mg。单独使用洛伐他汀时12周内用20mg，到16周时增加到40mg。三组病人到28周时终止用药。在这项研究中，ADVICOR呈剂量相关的减少LDL-C、TG和Lp(a)，升高HDL-C（见表2，3，4，5）。研究结果表明LDL-C基线改变百分比（主要功效）显示如下：1）用药20周ADVICOR剂量增加到2000mg/40mg降低LDL的作用比洛伐他汀40mg要显著（p0.0001）。2）ADVICOR1000mg/20mg或更高剂量降低LDL-C作用比NIASPAN强（p0.0001），见表2。ADVICOR升高HDL-C的作用优于单独使用洛伐他汀和NIASPAN（见表3）。另外，ADVICOR1000mg/20mg或更高剂量降低TG的作用优于单独使用洛伐他汀和NIASPAN（见表4）。降低Lp(a)的功效ADVICOR和NIASPAN相似，均优于洛伐他汀（见表5）。NIASPAN和ADVICOR降低Lp(a)的功效对冠状动脉发生率和死亡率的影响未建立。ADVICOR长期研究一项开放、单项研究，814名病人接受长期服用ADVICOR（52周）。16周后病人使用剂量达2000mg/40mg。病人保持最大耐受剂量到52周。550名病人（68％）完成了研究，56％的病人坚持2000mg/40mg的剂量到52周。4周后ADVICOR的脂质变化作用使用最大耐受剂量，并保持剂量。研究结果比较见ADVICOR的双盲研究（见表2～4）。五、医学伦理要求本临床试验将遵循赫尔辛基宣言和中国有关新药临床试验研究规范、法规进行。临床试验方案需经研究负责单位医学伦理委员会审批后方可实施。研究者必须向受试者详细介绍有关临床研究的情况，并在试验前签署患者知情同意书。临床试验中如需对原方案进行修改，必须上报医学伦理委员会，经批准后方可实施。六、临床研究注意事项1、参加研究人员必须经过统一培训，统一记录方式与判断标准。2、整个临床试验过程均应在严格的盲态下进行。3、研究者应按病例报告表填写要求，如实、详细、认真记录CRF中各项内容，以确保病例报告表内容真实、可靠。4、实验室检查的异常判断标准，以检查单位的正常参考范围为准。5、临床试验中所有观察结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠性，确保临床试验中各项结论来源于原始数据。6、设立多中心临床协调委员会，在试验中如出现严重不良事件，承担临床研究的单位必须立即采取措施，保护受试者安全，并在24小时内或不迟于第2个工作日报告申办者。