320抗原提呈细胞及固有免疫应答

抗原提呈细胞、抗原加工提呈&固有免疫应答代剑平[e-mail]汕头大学医学院微免教研室2第一部分抗原提呈细胞Antigen-presentingcells,APCs3抗原提呈细胞（APC）是T细胞活化所必须的。4定义抗原提呈细胞（APC）：是能够捕获抗原、加工处理抗原、将抗原肽提呈给T细胞识别，并提供T细胞活化信号（第一信号和第二信号）的细胞群体。吞噬外源性抗原提呈APCs的2大功能:1.加工处理抗原，并将抗原肽-MHC（pMHC）分子复合物提呈给T细胞；2.为T细胞活化提供共刺激信号（costimulators），即T细胞活化第二信号。5专职的抗原提呈细胞（ProfessionalAPCs）组成型表达MHCII类分子，共刺激分子和粘附分子非专职的抗原提呈细胞（Non-professionalAPCs）被诱导表达MHCII类分子或共刺激分子抗原提呈细胞（APCs）的类型靶细胞Targetcells(eg:病毒感染的细胞/肿瘤细胞)特殊的非专职性APC表达MHCI类分子,提呈给CD8+T细胞6专职的APCs树突状细胞Dendriticcells（DC）巨噬细胞Macrophages（MΦ）B淋巴细胞(Bcells)71树突状细胞Dendriticcells(DCs)来源于希腊文“Dendron”–tree,tree-likestructure8DCs是最有效的APC：可以活化初始（naive）T细胞（Th0）。MΦ和B只刺激已经活化的或记忆性T细胞.免疫应答的“始动者”102)DC发育DCs都是骨髓来源的髓样DC：常指的DC,表达TLR2/4/5,分泌IL-2/12,诱导Th0-Th1，细胞免疫.淋巴样DC（浆细胞样DC）表达TLR7/8/9,病毒刺激下，释放IFNα/β,抗病毒；IL-3/CD40L联合刺激下，分泌IL-4/5，诱导Th0-Th2，体液免疫.1112阶段分布典型细胞举例功能前体DC骨髓、血液髓样干细胞；单核细胞非成熟DC非淋巴组织朗格汉斯细胞；间质树突状细胞表达病原菌受体、Fc受体、补体受体；摄取抗原；分泌细胞因子迁移中的DC输入淋巴管；血液隐蔽细胞；循环中的DC成熟的DC淋巴组织并指状树突状细胞高水平表达MHCI/II,共刺激分子；提呈抗原DCs的4个阶段14分布分类特征淋巴组织并指状Interdigitatingcell(IDC)成熟DC，高表达MHCI/II,起主要作用.滤泡样FollicularDC(FDC)不表达MHCII,高表达FcR和CR,滞留/浓缩Ag-Ab/C数年,体液免疫/免疫记忆胸腺ThymicDC(TDC)T细胞阴性选择非淋巴组织朗格汉斯Langerhanscells(LC)表皮/胃肠道粘膜,非成熟,高表达FcR和CR,MHCI/II,抗原摄取,加工,处理间质性InterstitialDC体液隐蔽Veiledcells循环circulatingDC根据组织分布的分类:淋巴结/滤泡/生发中心淋巴结/副皮质区/胸腺依赖区淋巴结/浅皮质区/非胸腺依赖区淋巴结胸腺153)DC细胞的功能免疫激活:并指状DC活化T细胞:高表达pMHCI/II,CD8+/CD4+T,1st信号;高表达CD80/86,CD40,2nd信号,Tnaïve细胞滤泡样DC活化B细胞：高表达FcR和CR,滞留/浓缩Ag-Ab/C数年,体液免疫,免疫记忆免疫耐受:阴性选择：单阳性T细胞与胸腺DC上的自身抗原肽-MHCI/II作用，删除高亲和力T细胞，获得中枢免疫耐受。非成熟DC诱导T细胞无能：Langerhanscells表达MHCI/II，不/幻灯片14低表达共刺激分子,只有1st信号无2nd信号.免疫调节:分泌细胞因子和趋化因子，如IL-1216172滤泡样DC(FDC)活化B细胞FDC高水平表达Fc受体和补体受体(CR3)，通过抗原抗体复合物或抗原补体复合物摄取抗原，并固定在细胞的表面，并不内吞，从而在淋巴滤泡中持续活化B细胞,参与体液免疫和维持免疫记忆。皮质,淋巴小结,滤泡Fc结合位点183阴性选择:（T细胞在胸腺中的发育）发生地点：胸腺皮髓交界处机制：DC表面MHC分子高水平提呈自身抗原，能与之高亲和力结合的自身反应性T细胞被诱导凋亡。意义：自身耐受194非成熟DC诱导T细胞失能ImmatureDCsorrestingBcellsImmatureDCsorrestingBcellsB细胞也是抗原提呈细胞,静息状态的B细胞亦可诱导T细胞失能.非成熟DC，如LC，表达MHCI/II，不/低表达共刺激分子,只有1st信号，无2nd信号.205免疫调节：APC，DC和MΦAPC，DC和MΦAPC，DC和MΦ2巨噬细胞Macrophages(Mf)血液中-单核细胞（M0）组织中-巨噬细胞（MΦ）单核吞噬细胞系统Mononuclearphagocytesystem,MPS不同组织中不同的名称:单核细胞Monocyte(血液blood)枯否细胞Kupffercells(肝脏liver)小胶质细胞Microglia(脑brain)肺泡巨噬细胞Alveolarmacrophages(肺lung)系膜细胞Mesangialcell(肾脏kidney)破骨细胞Osteoclast(骨bone)22Maturationofmononuclearphagocytes单核细胞的分化成熟成单核细胞原单核细胞单核细胞23巨噬细胞比单核细胞大5-10倍，细胞中含有更多的细胞器，如溶酶体.表面标志……见后3.BcellsB细胞可通过BCR与抗原结合,然后吞入胞内,加工成抗原肽.B细胞可组成性表达MHCII类分子，活化后才可以表达B7等共刺激分子。CD80/86CD80/86CD28/CTLA-4双向性CD80/86CD28/CTLA-4双向性CD80/86CD28/CTLA-4双向性+CD81,共受体CD80/86CD28/CTLA-4双向性+CD81,共受体丝裂原受体参看ppt112526第二部分抗原的处理与提呈ANTIGENPROCESSINGANDPRESENTATION27外源性与内源性抗原外源性抗原(Exogenousantigens)抗原来自细胞外(e.g.,细菌蛋白)内源性抗原(Endogenousantigens)抗原在细胞内合成(e.g.,细胞内寄生的细菌或病毒的蛋白、肿瘤蛋白、异常的细胞蛋白等).28抗原处理和提呈的2条通路①抗原产生②抗原处理③MHC合成④抗原肽-MHC结合⑤抗原提呈AntigenpresentationMHCI途径AntigenpresentationMHCII途径蛋白酶体恒定链溶酶体外源性抗原内源性抗原29MHCI类分子途径提呈内源性抗原ProcessingandpresentationofendogenousantigenbyClassIMHCpathway301内源性抗原在胞浆中产生①抗原产生31蛋白酶体2内源性抗原在蛋白酶体中被降解成抗原肽功能-将胞浆内抗原降解成小分子抗原肽(8-13氨基酸).②抗原处理及转运32抗原处理相关转运体（TAP）:结构-TAP-1和TAP-2组成的异源二聚体,ATP.功能-将抗原肽(8-12个氨基酸)转运至内质网3抗原肽经TAP转运至内质网33MHCI类分子合成MHCI类分子链和2-微球蛋白在内质网内合成。③MHCI分子合成344内源性抗原肽与MHCI类分子在内质网内结合④抗原肽-MHC结合35⑤抗原提呈5抗原肽-MHCI类分子复合物表达在细胞膜表面，由CD8+T细胞识别36MHCII类分子通路提呈外源性抗原ProcessingandpresentationofexogenousantigenbyClassIIMHCpathway37①抗原摄取Antigenuptake1摄取外源性抗原38内体（吞噬）溶酶体phagolysosome:含有蛋白酶.功能-将蛋白质抗原降解成抗原肽(10-30氨基酸)2抗原被降解成抗原肽②抗原处理Antigenprocessing393MHCII类分子在内质网中合成，并转运至高尔基体，高尔基体与内体溶酶体融合成为MIICIi链:Ia相关恒定链功能:促进MHCIIaβ链折叠和二聚体的形成阻止MHCII类分子与其它内源性抗原肽在内质网中结合促进新合成的MHCII类分子转运高尔基体以及MIICsMHCII类分子腔室(MIIC)：③MHCII分子合成404抗原肽和MHCII类分子结合④抗原肽-MHC分子结合HLA-DM:促进CLIP解离和外源性抗原肽进入抗原槽中.415抗原肽-MHCII类分子复合物表达在细胞表面，供CD4+Th细胞识别。⑤抗原提呈(Antigenpresentation)422条抗原提呈途径比较MHCI类分子途径MHCII类分子途径抗原来源加工处理机制抗原肽与MHC分子结合部位提呈给的细胞APC的种类内源性抗原外源性抗原蛋白酶体溶酶体（酶）内质网MIICCD8+Tcell(Tc)CD4+Tcells(Th)所有有核细胞专职的APCMHCII类分子腔室43非经典的抗原提呈途径外源性抗原,被MHCI类分子提呈给CD8+T细胞.2.脂类抗原由CD1分子提呈CD1：类似的MHCI类分子1.MHC分子对抗原的交叉提呈44第三部分:固有免疫系统及其应答45固有免疫（innateimmunity）:也称非特异性免疫（non-specificimmunity）,是生物在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制。该系统与生俱来，发生非特异性抗感染效应，并清除体内损伤、衰老或畸变的细胞，及参与适应性免疫应答。固有免疫系统（innateimmunesystem）屏障组织固有免疫细胞固有免疫分子组成。46第一节组织屏障及其作用（一）皮肤粘膜及附属成分的屏障作用物理屏障:致密上皮组织，纤毛，粘液。化学屏障：皮肤、粘膜及腺体分泌溶菌酶、杀菌肽。微生物屏障：皮肤和粘膜表面的正常菌群。（二）体内屏障血-脑屏障：由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成。阻挡微生物和大分子物质进入脑。婴幼儿血-胎屏障：由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞组成。防止母体病原生物进入胎儿。妊娠早期（3月）47第二节固有免疫细胞吞噬细胞（中性/单核）：树突状细胞：NK细胞：NKT细胞：γδT细胞：B1细胞：肥大细胞、嗜酸/嗜碱性粒细胞48一吞噬细胞（一）中性粒细胞----小吞噬细胞初级颗粒（溶酶体颗粒）：髓过氧化物酶、酸性磷酸酶、溶菌酶次级颗粒：碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素等。具有强趋化作用和吞噬功能；表面有IgGFc受体和补体C3b受体，调理作用。IL-1/TNFa,IL-8/-17，呼吸爆发,侵润，中性粒细胞池“trap”（二）单核巨噬细胞----大吞噬细胞包括单核细胞和巨噬细胞；溶酶体颗粒：单核/巨噬细胞可做变形运动，对玻璃和塑料表面有很强粘附能力。49（1）模式识别受体（pattern-recognitionreceptors,PRR）：指Mo/Mφ、DC等，胞膜或胞内膜上识别病原体某些共有特定分子的受体。1）甘露糖受体（mannosereceptors,MR）：甘露糖和岩藻糖。2）清道夫受体（scavengerreceptors,SR）：乙酰化低密度脂蛋白、脂多糖、磷壁酸、磷脂酰丝氨酸（凋亡细胞）3）Toll样受体（Tolllikereceptors,TLR）：人TLR1-11,TLR1、2、4、5、6位于胞膜,TLR3、7、8、9位于胞内膜。（*）病原相关模式分子（pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMP）:即PRR识别结合的配体，是病原体及其产物所共有的、高度保守的特定分子。如G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸，细菌和真菌的甘露糖等。外源性危险因子：内源性危险因子（损伤相关模式分子，damageassociatedmolecularpatterns,DAMP）：体内损