33章组胺抗组胺药物

第33章组胺与抗组胺药张晓杰中南大学药学院药理学系组胺和组胺受体激动药组胺(histamine)•广泛存在于生物体内，以肥大细胞、嗜碱性粒细胞、心肌、皮肤、胃肠道和肺脏含量为多，也存在于中枢神经系统，是组胺能神经元的递质•在生理功能调节、炎症和变态反应等病理过程中发挥重要作用，是体内重要的自体活性物质•组胺是速发型变态反应及局部炎症反应的重要介质。组胺本身无治疗用途，但其阻断药却广泛用于临床组胺受体有Hl、H2和H3三种亚型。•激动Hl受体，通过IP3、DAG介导产生支气管及胃肠道平滑肌兴奋，毛细血管通透性增加和部分血管扩张作用•激动H2受体，激活腺苷酸环化酶，细胞cAMP内水平增加，产生胃酸分泌、部分血管扩张和心脏的正性频率作用组胺的药理作用1．促进腺体分泌•激动胃壁细胞H2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平增加，激活壁细胞顶端囊泡膜上H+-K+-ATP酶，泵出H+，具有强大的刺激胃酸分泌作用•引起人胃蛋白酶分泌增加•促进唾液腺、胰腺和支气管腺体的分泌，但作用较弱2．兴奋平滑肌•激动平滑肌细胞Hl受体，使支气管平滑肌收缩，引起呼吸困难，支气管哮喘患者敏感•组胺对动物胃肠道平滑肌有兴奋作用，豚鼠回肠最敏感，可作为组胺生物鉴定的标本3．扩张血管激动血管平滑肌Hl、H2受体，小动脉、小静脉扩张，外周阻力降低，回心血量减少，血压降低激动Hl受体可使毛细血管扩张，毛细血管通透性增加，引起局部水肿和全身血液浓缩注射大剂量组胺，可发生强而持久的血压下降，甚至休克。组胺引起的心率加快是由于反射和组胺对心脏的直接作用引起的，后者主要是通过H2受体介导的小剂量组胺皮内注射，可出现“三重反应”：•毛细血管扩张出现红斑；•毛细血管通透性增加，在红斑上形成丘疹；•最后，通过轴索反射致小动脉扩张，丘疹周围形成红晕麻风病人由于皮肤神经受损，“三重反应”常不完全，可作为麻风病的辅助诊断。临床应用：用于鉴别真假胃酸缺乏症。晨起空腹皮下注射磷酸组胺0.25-0.5mg，无胃酸分泌，即为真性胃酸缺乏症，见于胃癌病人和恶性贫血。由于五肽促胃液素的应用，组胺应用日趋减少。倍他司汀(betahistine，抗眩啶)是组胺Hl受体激动药，能导致血管扩张，但不增加毛细血管通透性。本品可促进脑干和迷路的血液循环，纠正内耳血管痉挛，减轻膜迷路积水。尚有抗血小板聚集及抗血栓形成作用。临床应用：1.内耳眩晕病，能消除眩晕、耳鸣、恶心及头痛等症状，近期治愈率较高2.慢性缺血性脑血管病3.多种原因引起的头痛组胺受体阻断药(histamineantagonists)指在组胺受体水平竞争性拮抗组胺作用的药物根据药物对组胺受体的选择性不同:分为Hl、H2和H3受体阻断药三类；Hl和H2受体阻断药已广泛用于临床，H3受体阻断药目前仅作为实验研究的工具药。常用的Hl受体阻断药:1.乙醇胺类：苯海拉明、茶苯海明2.吩噻嗪类：异丙嗪、阿利马嗪3.乙二胺类：曲吡那敏、美吡拉敏4.烷基胺类：氯苯那敏（扑尔敏）5.哌嗪类：布可利嗪、美克洛嗪6.其他类：阿伐斯汀、阿司咪唑（息斯敏）药理作用及机制1.抗Hl受体作用可完全对抗组胺引起的支气管、胃肠道平滑肌的收缩作用，有种属差异对组胺引起的毛细血管扩张和通透性增加，引起局部水肿和分泌增加有很强的抑制作用对组胺引起的血管扩张和血压下降，仅有部分接对抗作用，因H2受体也参与心血管功能的调节2．中枢抑制作用：1）镇静与催眠：阻断中枢H1受体所致第一代有中枢抑制作用，苯海拉明和异丙嗪抑制作用最强第二代无中枢抑制作用2）镇吐、抗晕：与中枢抗Ach作用有关。苯海拉明、异丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪3．其他作用有抗乙酰胆碱、局部麻醉和奎尼丁样作用。【体内过程】多数H1受体阻断药口服和注射均易吸，口服后15-30min起效，1-2h达高峰药物在肝内代谢后，经尿排出。肝病可使药物作用时间延长。临床应用1．皮肤黏膜变态反应性疾病对寻麻疹、花粉症、过敏性鼻炎等疗效较好，首选对昆虫咬伤所致的皮肤瘙痒和水肿亦有良效，支气管哮喘效差，过敏性休克无效2．防晕止吐用于晕动病、放射病等引起的呕吐，最有效的药物是苯海拉明和异丙嗪，应在开车前15-30min服用3．镇静催眠某些具有明显镇静作用的H1受体阻断药可短期用于治疗失眠不良反应与注意事项1．多见镇静、嗜睡、乏力等中枢抑制现象以苯海拉明和异丙嗪最为明显，但不严重。驾驶员或高空作业者工作期间不宜用。第二代H1受体阻断药无中枢抑制作用。2．消化道反应口干、厌食．、恶心、呕吐、便秘或腹泻等。3．其他反应偶见粒细胞减少及溶血性贫血。阿司咪唑、美克洛嗪及布可利嗪可致动物畸胎，孕妇不宜用。过量阿司咪唑还可引起心律失常、心跳停止。H2受体阻断药西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)法莫替丁(famotidine)和尼扎替丁(nizatidine)它们均可选择性地阻断H2受体，不影响H1受体。【药理作用】1.本类药物竞争性拮抗H2受体，能抑制组胺引起的胃酸分泌，对五肽胃泌素，M胆碱受体激动剂所引起的胃酸分泌也有抑制作用。↓胃酸作用的比较：西咪替丁雷尼替丁、尼扎替丁法莫替丁2.其他作用：1)对抗组胺对心脏的正性肌力、正性频率作用；部分对抗组胺的舒血管及降压作用；2)调节免疫作用（阻断T细胞上的H2受体）西咪替丁体内过程口服易吸收，生物利用度约为75％，血浆t1/2为2h。单次剂量作用约维持4小时。主要经肾排泄，其中一半以上为原形药，15％经肝脏代谢。西咪替丁可透过胎盘进入胎儿循环，亦可透过血脑屏障。【临床应用】1.消化性溃疡:对十二指肠溃疡的疗效优于胃溃疡，疗程4-6W能明显促进溃疡面愈合,疗程不宜过短，否则易复发或反跳。2.其他：反流性食道炎、卓艾综合征、胃肠吻合口溃疡及其他胃酸分泌过多性疾病.【不良反应】•不良反应少，长期服用耐受性好。•偶见便秘、腹胀、头痛、皮疹、瘙痒等；•静脉滴注可引起心率减慢，心肌收缩力减弱；•长期服用可引起性功能障碍西咪替丁的不良反应•抗雄性激素样作用:男性病人可出现阳萎、性欲消失、乳房发育，女性病人可发生溢乳症•肝功能损害•抑制肝药酶活性抑制华法林、苯妥英钠、苯巴比妥、安定、普萘洛尔等代谢