3继发性甲状旁腺功能亢进的治疗现状

1继发性甲状旁腺功能亢进的治疗现状(2012)继发性甲状旁腺功能亢进(secondaryhyperparathyroidism,SHPT)是慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)患者钙磷代谢紊乱和维生素D作用减退进行性加重的适应性反应，其特征是甲状旁腺增生和甲状旁腺素(parathyroidhormonePTH)过度合成和分泌，进而导致骨骼病变，增加软组织和血管钙化的风险，是心血管事件与死亡的重要预测因子。近年来有关SHPT发病机制和治疗的研究进展显示，成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）作为重要的磷平衡调节因子参与了SHPT的发生和发展；钙敏感受体（calcium-sensingreceptors，CaSR）是G蛋白配对的细胞表面受体，能感受到Ca2+和Mg2+胞外离子活性，通过细胞信号通路调节甲状旁腺功能；CaSR激动剂（商品名西那卡塞特，cinacalcet）已被用来治疗SHPT，其他新药如新型磷结合剂盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆、选择性维生素D类似物帕立骨化醇(paricalcitol)、22-奥沙骨化醇(22-oxacalcitriol)等逐渐用于临床，本文就目前SHPT的治疗现状做一介绍。一、SHPT的治疗目标与现状透析预后与实践模式研究(DialysisOutcomesandPracticePatternStudy,DOPPS)提出，高血磷（6.1mg/dl)、高血钙（10mg/dl)和高PTH(600pg/ml)为心血管事件死亡率的独立危险因素，风险比分别为1.18、1.16及1.21。K/DOQI指南建议慢性肾衰竭引起的SHPT靶目标值为血PTH(150～300pg/ml)，血钙(8.4～9.5mg/dl)，血磷(3.5～5.5mg/dl)，钙磷乘积55mg2/dl2；对于透析患者要求PTH应在150～300pg/ml且无转移性钙化和骨骼症状。由于在CKD终末期骨骼中PTH受体数目减少，这将导致骨骼对PTH的抵抗。因此，目前K/DOQI建议保持PTH在150～300pg/ml来避免破骨细胞的完全抑制，防止无动力型骨病的发生。从DOPPSⅠ到DOPPSⅡ,钙、磷、钙磷乘积和iPTH等指标达到K/DOQI指南目标值的病人比例分别从40.5%、40.8%、56.6%和21.4%上升到42.5%、44.4%、61.4%和26.2%，但控制结果仍不容乐观。二、SHPT的治疗措施（一）控制高磷血症目前K/DOQI建议CKD患者（3或4期）血磷水平要保持在大于或等于2.7mg/dl(0.87mmol/L)，且低于4.6mg/dl(1.48mmol/L)；CKD患者（5期）和行血液透析及腹膜透析的患者,血磷水平应保持在3.5～5.5mg/dl(1.13～1.78mmol/L)。高磷血症的防治首先要限制磷的摄入。K/DOQI指南推荐CRF患者每天磷摄入量应800mg。其次，充分透析是促进磷排泄的重要措施。但由于磷主要分布在细胞内，在血液透析间期，细胞内储存的磷释放入血可导致血磷再次升高，这种波动不利于血磷控制。因此有些学者提出每日透析、隔日长时间透析和夜间透析的透析方式来实现更好的降磷疗效。另有学者指出，透析膜材质对磷的清除有异同，血仿膜对磷清除效果好，可能与血仿膜是唯一带正电荷的透析膜有关。而不同血液净化方式对血磷清除效果也有所不同。血液透析滤过优于血液透析，高通量透析器能显著增加磷的清除。除了这些透析方式的改变，磷结合剂也是目前临床应用广泛和有效的治疗手段。最早含铝磷结合剂是氢氧化铝，该药能在胃肠道形成铝磷沉淀物而有效降低血磷，但由于具有中枢神经和骨骼的毒性作用,，现已很少使用，K/DOQI建议应用于磷大于7.0mg/dl的患者，时间不超过4周。目前临床上应用最多的是含钙磷结合剂(如碳酸钙、醋酸钙),效果较好,尤其醋酸钙（含元素钙169mg）比碳酸钙（含元素钙200-600mg）的降磷效应强，且不易引起高钙血症。K/DOQI建议每天摄入元素钙不超过1.5g，当血钙＞10.5mg/dl禁忌应用钙盐。近期研究最多的不含钙和铝的新型磷结合剂主要有以下几种:①盐酸司维拉姆：不含钙和铝制剂，不从胃肠吸收,通过离子交换和氧化结合肠道的磷，可有效降低透析患者的血磷，而不升高血钙。除降磷外，司维拉姆对血脂亦有改善作用。一项对114例新进入透析患者的随机试验表明,治疗18个月后,盐酸司维拉姆组患者比碳酸钙组有更高的生存优势。但有报道盐酸司维拉姆有轻度降低血液中碳酸氢盐的水平、减少脂溶性维生素A、D、E、K的吸收等副作用。新剂型的碳酸司2维拉姆结合磷的作用与盐酸司维拉姆相同，但代谢性酸中毒和胃肠反应发生率明显降低。②镧制剂：包括碳酸镧、氯化镧、聚苯乙烯磺酸镧，碳酸镧是一种无钙无铝的磷结合剂，组织吸收少，毒性小，多项临床研究证实碳酸镧能够较好的控制血磷和钙磷乘积，对CRF与透析患者具有很好的疗效和药物耐受性。聚苯乙烯磺酸镧是最近新推出的磷结合剂，其与磷的亲和力在pH5～7时，比碳酸镧高5倍，是目前最好的含镧磷酸盐结合剂。③碳酸镁：碳酸镁可以结合饮食中的磷酸盐,因可导致腹泻、高血镁等不良反应没有广泛应用于临床。近来小规模随机对照临床试验表明,应用碳酸镁治疗6个月血液透析患者的高磷血症与碳酸钙组疗效无显著性差异,且对高钙血症的控制优于碳酸钙组。④含铁磷结合剂：如葡萄聚糖铁、麦芽糖铁、枸橼酸铁胺、右旋糖酐铁等，由于多数铁剂的磷结合效力较低。所以迄今未能在临床推广应用。Fermagate(FM)是目前最新型含铁、含镁的磷酸盐结合剂．服用FM可使尿中磷酸盐含量大幅降低，而肠道磷酸盐的排泄显著增加。Ⅱ期临床试验表明FM降磷作用及患者的耐受性随剂量不同而变化．故尚需进一步临床试验探求其在耐受性与疗效之间达到平衡的最佳剂量。⑤烟酸及其衍生物：为传统的脂代谢调节药物，安全有效，价格低廉。动物实验证明,烟酰胺可通过抑制小肠的钠-磷共同转运通道而降低血磷水平。Sampathkumar等的临床研究表明,血液透析患者应用烟酸治疗后比治疗前血磷和钙磷乘积有显著下降,而血钙无显著升高。因此，烟酸可能成为伴有高血脂透析患者高磷血症的治疗药物。⑥考来替兰:考来替兰(colestilan)是一种阴离子交换树脂，不为人体所吸收,用于治疗高胆固醇血症。Satoshi等对血液透析病人进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究发现，考来替兰组血清磷水平、钙磷乘积、全段甲状旁腺素(iPTH)和低密度脂蛋白均较安慰剂组显著降低,而血清钙无变化。短期应用考来替兰能够有效降低血清磷水平，但其长期疗效有待进一步临床评估。（二）维生素D及其类似物活性维生素D对SHPT疗效确切，临床常用的有骨化三醇[1,25-(OH)2D3]和阿法骨化醇[1α-(OH)D3]。骨化三醇可直接作用于甲状旁腺1,25-(OH)2D3受体降低PTH基因转录，抑制PTH分泌。同时可作用于肠道促进小肠对钙的吸收，血钙的升高可反馈性抑制PTH分泌。根据甲旁亢病情轻重，骨化三醇的剂量和用法各不相同，目前国内多为口服低剂量持续疗法和高剂量间息疗法。近年国外资料显示，骨化三醇注射剂在治疗SHPT方面比口服制剂更具优势，不仅体现在降低PTH效果以及降低对红细胞生成素的低反应性方面，还体现在它能显著降低骨髓纤维化水平以及高血钙症发生率低，但有待临床进一步研究证实。骨化三醇固然临床应用广泛，但也常因联合应用含钙磷结合剂等原因使高钙血症及钙磷乘积升高的危险性增加。维生素D类似物的出现使选择性作用于甲状旁腺抑制PTH分泌，同时不增加肠道钙吸收成为可能。目前在美国上市的帕立骨化醇(paricalcitol)、度骨化醇(doxercalcifer01)以及在日本投入临床的22-奥沙骨化醇(22-oxacalcitriol)由于作用的组织选择性与甲状旁腺亲和力较高，能够更好的抑制尿毒症患者PTH合成和分泌，同时无高血钙等不良反应发生。体外试验证明,22-oxacalcitriol可以和骨化三醇一样有效抑制PTH的合成和分泌。但由于它与维生素D结合蛋白的亲和力仅为活性维生素D的1/300～400，这不仅使其从血循环中清除极快而且使组织细胞对其摄取较活性维生素D更多、更短暂。此外由于22-oxacalcitriol在肠道和骨骼中存在的时间很短，因此不易产生高钙血症。一项涉及69,492例透析患者的临床研究表明paricalcitol治疗组比应用骨化三醇组的死亡率下降16%，血磷、血钙和PTH得到了很好控制。（三）钙受体激动剂钙敏感受体(Ca2+sensingreceptor，CaSR)的发现为研制钙受体激动剂奠定了基础。CaSR感知细胞外液钙浓度，主要在肾脏和甲状旁腺表达。钙受体激动剂可模拟钙的效应，直接激活位于甲状旁腺细胞的与G蛋白耦联的钙敏感受体，从而降低血PTH水平，降低钙磷乘积水平。由于其无升高血钙的作用，故可以与维生素D制剂合用，但当血钙低于8.4mg/dL时禁用。临床试验表明，盐酸西那卡塞特(cinacalcethydrochloride)在血液透析患者给药4h即可发现血PTH、血钙、血钙磷乘积下降，增加给药剂量这种显著变化则可延长至4～24h,并且不受血液透析的影响。一项关于1136例血透病人（PTH大于300pg/ml）的3研究表明，传统治疗加上钙敏感受体激动剂与传统治疗加安慰剂相比PTH和钙磷乘积的达标率（PTH＜300pg/ml，钙磷乘积＜55mg2/dl2)有明显差异(41%vs6%)。甚至有些学者认为，钙受体激动剂对难治性SHPT的治疗效果几乎能与甲状旁腺切除术（PTX）相媲美，称其为―药物性PTX‖。如Kawata等研究发现给予西那卡塞特或实施甲状旁腺切除均可抑制尿毒症大鼠血PTH水平，且两组动物血管钙化发生率均明显降低。（四）局部疗法及手术局部疗法即选择性经皮乙醇注射疗法（percutaneousethanolinjectiontherapy，PEIT)，将乙醇注入结节性增生的甲状旁腺腺体使其破坏，剩下弥漫性增生的腺体则继续给予药物治疗。此外，还有研究报道将1,25-(OH)2D3直接注入结节性增生的腺体，也取得了一定的疗效。手术切除甲状旁腺是治疗SHPT的最后手段，临床上包括次全切除、完全切除伴自体前臂移植和完全切除三种术式，通称为甲状旁腺切除术(Parathyroidectomy，PTX)。美国和日本的K/DOQI建议采用完全切除伴自体前臂移植术治疗难治性SHPT。已往认为，切除所有甲状旁腺组织后机体会出现持续性低钙血症、无动力性骨病的发展和难治性骨软化症等并发症，故多采取前两种术式。然而近年来的临床实践却显示在完全切除术后绝大多数患者也可测量出PTH，且在长期随访后并无骨和矿物质代谢问题发生。且相比之下，前两种术式SHPT复发率反而较高。一种解释认为，PTH水平的缓慢升高可能是由于少量甲状旁腺细胞小巢在术中遗留下来发生了增生，而慢性肾衰竭的体内环境促进了这种增生的可能。因此目前尚需大型前瞻随机的临床研究来确定最优术式。总之，SHPT是CKD患者的最常见并发症，上述治疗措施可不同程度的降低PTH，在SHPT防治方面取得了可喜的效果。但在其发病机制与防治中尚有众多未知内容，有待更加深入的研究和探索。