3胃癌姑息治疗修改版6-12-唐勇

胃癌姑息治疗（三）一、概论•中国胃癌患者发现时多已处于进展期•即使根治术后仍有较大比例患者复发转移•对于Karnofsky评分≥60或ECOG评分≤2的患者给予以全身化疗为主的姑息治疗可延长患者生存Her2IHC2+/FISH+，IHC3+进展期胃癌患者行姑息化疗意义明确可延长生存近一年二、姑息一线治疗：获益肯定胃癌姑息化疗药物选择原则疗效稳定可靠，生存获益明显有坚实的循证医学证据一般采用联合用药充分考虑“利弊”（疗效与副作用）二、姑息一线治疗：选药原则胃癌姑息化疗常用药物（2000年前）5-Fu、丝裂霉素、依托泊甙、顺铂、多柔比星、表柔比星上诉药物的组合方案包括：FAM、FAMTX、EAP、ELF、CF、ECF经过多项Ⅲ期临床研究对比，CF方案高效、低毒，得到广泛应用，欧洲研究确定ECF方案疗效更高，但毒性限制其使用二、姑息一线治疗：常用药物、方案二、姑息一线治疗：CF、ECF由来研究名称化疗方案病例数RR(105%)P值中位生存时间P值EORTC1991FAMFAMTX1031059410.000129w42w0.004MSKCC1992FAMTXEAP30303320NS7.3m6.1mNSMRC1997FAMTXECF10811121450.0025.7m8.9m0.009EORTC2000FAMTXELFCF13313213412920NS6.7m7.2m7.2mNSJCOG920520035-FuFPUFTM10510570123660.00017.17.36NS胃癌姑息化疗常用药物（2000年后新药涌现）卡培他滨：ML17032、REAL-2奥沙利铂：REAL-2、G-SOX多西紫杉醇：V325替吉奥S-1：SPIRITS（日本）、START（日本）、SC-101（中国）、FLAGs（西方）伊立替康CPT-11：V306、JCOG9912、TOP-002（更推荐用于二线化疗）二、姑息一线治疗：常用药物、方案CF方案XP方案CS方案SOX方案XELOX方案FOLFOX方案双药联合化疗：CF方案（顺铂联合5-Fu）是重要的基础方案，可被类似药物替代临床试验多以CF方案为对照组进行研究二、姑息一线治疗：CF是基础二、姑息一线治疗：XP方案希罗达替代5-Fu：XP方案疗效更佳、证据充分、全球结果一致、治疗剂量窗充足、毒性反应低ML17032研究：国际多中心III期临床研究研究名称化疗方案病例数RR(%)P值中位生存时间（月）P值ML17032XPFP16015641290.0310.59.30.27二、姑息一线治疗：CS方案替吉奥替代5-Fu：CS方案全球研究存在不均一性，亚洲人群疗效好重要代谢酶细胞色素P4502A6（CYP2A6）人种分布差异明显中国人群：III期随机对照研究SC-101证实有效，推荐选用研究名称化疗方案病例数RR(%)P值中位生存时间（月）P值SPIRITS2008（亚洲）S-1CS（S-1+CDDP）15014831540.001811130.04SC-1012008（中国）S-1CSCF77747324.737.819.20.021（CSvsCF）8.914.410.30.038（CSvsCF）FLAGs2010（西方）CSCF52752629.131.90.48.67.90.2CS方案相关临床研究（东西方存在差异）二、姑息一线治疗：CS方案二、姑息一线治疗：OXP代替DDP奥沙利铂替换顺铂FOLFOX6方案、XELOX方案均有II期临床研究证实，无III期研究SOX方案：临床目前常用，一项III期临床研究G-SOX证实可替代SP方案SOX（n=318）SP（n=324）二、姑息一线治疗：SOX方案G-SOX研究：SOXvsSP主要终点PFS达到，SOX方案高效、低毒，可以考虑替代SP方案，作为进展期胃癌化疗的一线方案【缓解率】二、姑息一线治疗：三药方案CF方案CF+E方案EOFCF+D方案EOX以CF方案为基础的三药化疗方案ECXCF方案：顺铂+5-FuECF方案欧洲常用二、姑息一线治疗：ECF方案研究化疗方案病例数中位生存时间（月）P值Webbetal.JCO1997Watersetal.BJC1999FAMTXECF1301266.18.70.0005Rossetal.JCO2002MCFECF2852898.79.40.315ECF方案毒副作用较CF方案大，3/4度中性粒细胞减少发生率30%，并有心脏毒性ECF方案的改良方案：REAL2研究卡培他滨与5-Fu、奥沙利铂与顺铂可替换二、姑息一线治疗：ECF改良方案EOX方案有效率更高，生存期更长，且严重粒缺更低ECFN=263ECXN=250EOFN=245EOXN=244P值：ECFvsEOXRR（%）414642481yearOS(%)37.740.840.446.8OS(mo)9.99.99.311.20.025二、姑息一线治疗：DCF方案化疗方案DCFN=221CFN=224P值RR（%)37250.01PFS(mo）5.63.70.0004OS(mo)9.28.60.02DCFCFG3-4G3%G3-4G3%白细胞降低1818212657中性粒细胞减少144657031贫血40185726血小板减少1783013胃炎46216127腹泻4319188感染2813167感觉神经异常17863DCF方案：V325研究高效、高毒后续许多研究探索改良DCF方案降低其毒性新化疗方案选择：START研究(S-1vsDS)二、姑息一线治疗：DS方案DOC+S-1S-1G3/4(G3%)G3/4(G3%)白细胞59/9(21.9)6/2(2.6)中性粒细胞减少44/46(29.0)11/2(4.2)血小板2/2(1.3)2/0(0.6)血红蛋白30/3(10.6)20/1(6.7)发热性中性粒细胞减少8/1(2.9)0/0(0.0)AST1/1(0.6)6/0(1.9)ALT3/0(1.0)4/0(1.3)胆红素3/1(1.3)4/1(1.6)恶心17/0(5.5)10/0(3.2)呕吐8/1(2.9)6/1(2.2)腹泻9/0(2.9)14/1(4.8)治疗相关死亡1(0.3%)0(0.0%)在S-1的基础上添加多西他赛改善OS、PFS和RR，但也导致血液学毒性增加进展期胃癌姑息一线化疗方案：双药vs三药？双药联合毒性更低，新方案RR提高，OS延长小样本II期研究对比提示三药无优势，暂无大型临床试验结果身体条件适合患者可考虑三药方案充分考虑“利弊得失”，一般推荐双药二、姑息一线治疗：推荐双药分子靶向治疗药物应用：ToGA研究HER2-阳性进展期胃癌患者(n=584)5-FU或卡培他滨a+顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择5-FU或卡培他滨a+顺铂+赫赛汀(n=294)分层因素−局部进展期或转移性−胃体部vs胃食管连接部−可测量vs不可测量−ECOG评分0-1vs2−卡培他滨vs5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究3807位患者接受筛选810HER2-阳性(22.1%)二、姑息一线治疗：分子靶向治疗ToGA研究：主要研究终点OS时间(月)294290277266246223209185173143147117113909064714756324324301621141371266540100011.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618202224262830323436FC+TFC事件167182HR0.7495%CI0.60,0.91p值0.0046中位OS13.811.1处于风险的患者数二、姑息一线治疗：分子靶向治疗IHC2+/FISH+或IHC3+患者的OS(探索性分析)1131.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420时间(月)11.816.0FC+TFC事件120136HR0.6595%CI0.51,0.83中位OS16.011.80.10.30.50.70.9218198405312420112282181961701701411421121229610075845365395128100039202813处于风险的患者数二、姑息一线治疗：分子靶向治疗二、姑息一线治疗：分子靶向治疗ToGA研究中赫赛汀心脏毒性（不显著）赫赛汀治疗注意事项：使用前及使用过程中评估心功能出现显著左室功能减退考虑停药不推荐与蒽环类等有潜在心脏毒性药物联用心脏不良事件，n（%）XP/FPN=290曲妥珠单抗+XP/FPN=294心衰G3-42(1)1(1)LVEF下降，无症状（基线及每12周检测）50%50%及下降≥10%2(1.1)2(1.1)14(5.9)11(4.6)致死性事件2(1)2(1)胃癌赫赛汀治疗的欧盟标准0FISH+–可接受赫赛汀治疗IHC肿瘤标本二、姑息一线治疗：赫赛汀适应症+1+2+30-2最佳支持治疗≥2分或存在全身化疗禁忌PS评分进展期胃癌患者一线治疗Her-2检测阴性曲妥珠单抗+化疗（XP/FP）FP及其替代方案，身体条件允许者可加多西紫杉醇或表阿霉素三药联合方案IHC2+/FISH+IHC3+二、姑息一线治疗：选择程序三、姑息二线治疗：效果肯定二线化疗作用得到广泛认同德国AIOⅢ期研究（2011年）：小样本仅40例，伊立替康单药组较最佳支持治疗OS延长(4.0mvs2.4m)韩国一项多中心Ⅲ期临床研究（2012年）确定二线化疗地位英国COUGAR-02研究（2014年）三、姑息二线治疗：DTXorCPT-11韩国研究：随机入组PF方案一线化疗失败进展期胃癌患者202例，69例给予最佳支持治疗BSC，试验组133例给予单药化疗SLC（多西他赛或伊立替康）OS：BSC3.8月vsSLC5.3月p=0.007多西紫杉醇5.2月伊立替康6.5月单药化疗耐受性好三、姑息二线治疗：DTX英国COUGAR-02研究：随机入组PF方案一线化疗或辅助治疗短期失败进展期食管胃食管结合部及胃腺癌患者168例，84例最佳支持治疗，84例多西紫杉醇单药化疗OS：BSC3.6月vs多西组5.2月p=0.01化疗组症状控制更好，毒性耐受可三、姑息二线治疗：选药原则二线化疗方案选择？紫杉醇vs伊立替康？日本Ⅲ期临床试验WJOG4007，头对头比较伊立替康或周剂量紫杉醇（wPTX）二线化疗疗效，OS无差异（8.4月vs9.5月,p=0.38）单药vs联合方案？PF及类似方案治疗失败后二线治疗暂无Ⅲ期研究报道联合方案情况。一项日本研究纳入S-1治疗失败患者二线行伊立替康联合顺铂双周方案BIRIP方案与伊立替康单药治疗对比，联合组PFS延长，OS无差异三、姑息二线治疗：分子靶向治疗二线治疗新进展：抗血管生成治疗新药应用（VEGFR-2单抗RamucirumabIMC-1121B）2项全球多中心Ⅲ期临床试验REGARD研究：确定Ramucirumab单药有效RAINBOW研究：联合紫杉醇疗效可喜三、姑息二线治疗：Ram暂不推荐研究名称化疗方案病例数中位无进展生存时间(月)P值中位生存时间（月）P值REGARDRamucirumab安慰剂2381172.11.30.00015.23.80.047RAINBOWRAM+wPTXwPTX3303354.42.90.00019.67.40.017Ramucirumab单抗FDA批准上市应用于进展期胃癌二线治疗RAINBOW亚组分析示亚洲人群获益不明显，需进一步临床试验验证三、姑息二线治疗：选药原则二线治疗方案选择原则：根据一线治疗情况，若一线治疗结束6个月后进展，特别是大于1年进展者可考虑原方案治疗一线治疗含铂方案失败患者，紫杉醇类及伊立替康单药是推荐方案若一线治疗未使用含铂方案患者可考