3药物结构与生物活性.

111第三章药物结构与生物活性Structure-ActivityRelationshipsofDrugs2222主要内容第一节药物的结构与活性的关系影响药物到达作用部位的因素药物-受体的相互作用对药效的影响第二节定量构效关系第三节计算机辅助药物设计CADD3333药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相4444药物分类根据分子水平上的作用方式结构非特异性药物:药理作用与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质的影响结构特异性药物:活性与化学结构的关系密切作用与体内特定的受体的相互作用有关5555区别的本质5非结构特异性药物—不与受体结合特异性结构药物—与受体结合6666第一节药物的结构与活性的关系决定药物发挥药效的因素：药物在作用部位达到有效浓度药物与受体的作用强度（亲和力）影响药物到达作用部位的因素药物-受体间相互作用的影响7777一、影响药物到达作用部位的因素药代动力学性质会对药物在受体部位的浓度产生直接影响。药代动力学性质由药物理化性质决定。对药效影响较大的主要是溶解度分配系数解离度88881、药物的分配系数即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与在水相中物质浓度Cw之比。常用其对数lgP表示评价药物亲脂性或亲水性大小的标准分配系数大,药物的脂溶性高,容易进入通过组织和器官的膜进入到作用部位,分配系数小,水溶性高,容易被输运.药物的分配系数取决于它们的化学结构.P=CorgCwCorg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度Cw表示药物在水相的浓度P=CorgCwCorg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度Cw表示药物在水相的浓度99992、药物的解离度很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物在体液中可部分解离解离形式存在[水溶性的]——易于转运非解离形式[脂溶性的]——易于吸收药物发挥作用应有适当的解离度药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运10101010弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。2、药物的离解度11111111二、药物-受体的相互作用对药效的影响药物受体药物受体复合物受体构象改变药理效应＋受体：能识别和结合生物活性物质，并产生生物效应内源性活性调节物与受体的相互作用是维持机体机能的基本生理学机制外源性药物可以作用在受体而干扰生理生化作用12121212二、药物-受体的相互作用对药效的影响药物受体药物受体复合物受体构象改变药理效应＋受体激动剂（agonist）：药物与内源性物质一样，产生相似的生物作用受体拮抗剂（antagonist）：药物与受体结合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导致生物作用的抑制13131313二、药物-受体的相互作用对药效的影响1、药物-受体间相互键合作用2、药物结构中的基团3、药物分子的电荷分布对药效的影响4、立体因素对药效的影响141414141、药物和受体之间主要的相互键合作用作用类型键能(KJ/mol)有效半径(nm)共价键140-800键长分子间引力范德华力0.3-1.90.2-0.4疏水键3.40.2-0.4氢键4-300.25-0.35静电作用离子键20-400.5-1.0离子-偶极键~20.5-1.0偶极-偶极0.50.2-0.4诱导偶极＜0.5~0.5作用类型键能(KJ/mol)有效半径(nm)共价键140-800键长分子间引力范德华力0.3-1.90.2-0.4疏水键3.40.2-0.4氢键4-300.25-0.35静电作用离子键20-400.5-1.0离子-偶极键~20.5-1.0偶极-偶极0.50.2-0.4诱导偶极＜0.5~0.515151515范德华力指一个原子的原子核对另一个原子的外围电子的吸引作用(VanderWaalsforce,VDW)16161616疏水键指药物和受体的非极性基团相互靠拢,排开各自界面上的极性液体,发生缔合使总界面变小,释放能量,这种作用就是疏水作用.(Hydrophobicbond)17171717氢键(Hydrogenbond)18181818离子键指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离子之间，因静电引力而产生的电性作用(ionicbond,ion-ionbond)(electrostaticinteraction)19191919偶极-偶极作用当药物分子中存在电负性的Ｎ、O、S等原子时，由于这些原子的诱导。是分子中的电荷分布不均匀，形成偶极。该偶极和另一个偶极产生相互静电作用，则称为偶极-偶极键。(dipole-dipoleinteraction)(electrostaticinteraction)20202020药物-受体作用的化学本质共价键非共价键离子键范德华力疏水键氢键静电引力COOCH2CH2NC2H5C2H5RVDEVVHE：静电引力D：偶极相互作用V：分子间引力21212121药物-受体作用的化学本质HNSNHCH3CH3O-OONH2OO酶共价键离子键偶极－偶极键疏水键氢键222222222、药物结构中的基团药效基团（Pharmacophore）毒性基团（Toxicophore）药动基团（Kinetophore）阿片类止痛药的骨架型药效基团232323232、药物结构中的基团CNFOCOOHC2H5NHN诺氟沙星242424243、药物分子的电荷分布对药效的影响受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均，药物分子亦之药物的电荷密度分布正好与特定受体相匹配，会使药物与受体相互接近，相互作用增加，药物与受体容易形成复合物而增加活性25252525苯甲酸酯类局部麻醉药与受体相互作用示意图COOCH2CH2NHCH2CH3CH2CH3R范德华力永久偶极-偶极吸引电性吸引范德华力范德华力受体表面ROCOO..给电子取代基使羰基极化加强吸电子取代基使羰基极化减弱O2NCOO262626264、立体因素对药效的影响药物的立体因素对药效有较大影响,主要包括:光学异构几何异构构象异构27272727具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因）具有等同的药理活性但强度不同（L-抗坏血栓）一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴）产生相反活性（多巴酚丁胺）产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）（1）光学异构对活性的影响（1）光学异构对活性的影响28282828（2）几何异构对活性的影响产生由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异OHOHOHOH1.45nm1.45nm0.72nmOHOHZ-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇29292929（3）构象异构对活性的影响药物和受体作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。此时的药物构象成为药效构象构型、构象有何区别？什么是优势构象？优势构象=药效构象？30303030一般的构效关系的研究(SAR)根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势定量构效关系用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化QuantitativeStructure-ActivityRelationships(QSAR)第二节定量构效关系31313131定量构效关系的建立在二十世纪六十年代Hansch和藤田确定了定量地研究构效关系的科学构思和方法“沙星”类药物的设计研发32323232定量构效关系使用的参数试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系)(xfy生物效应=f（结构性质）33333333简介近几十年来，发表的定量关系式已逾千个在预测等方面均取得了一定的成绩同源物的生物活性药物选择性药物代谢动力学的研究及了解药物作用机制)(xfy二维定量构效关系(2DQSAR)三维定量构效关系(3DQSAR)34343434由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系设计中浩繁的计算、数据的存储和处理显示、预测等，均由计算机来完成将药物-受体作用可视化三、计算机辅助药物设计CADD35353535三、计算机辅助药物设计CADD36363636主要方法1、基于靶点结构的药物设计—直接法２、基于配体结构的药物设计—间接法373737371、基于靶点结构的药物设计—直接法分子对接（Docking)全新药物设计（denovoDrugDesign）直接药物设计全新药物设计模板定位法原子生长法分子碎片法动力学算法基于靶点结构的三维结构搜寻对接38383838例：沙奎那韦（HIV-PR抑制剂）分子对接3839393939基本流程基本方法全新药物设计（denovoDrugDesign）定义活性位点产生配体分子配体分子打分合成，活性测定先导化合物自动模板定位法(moleculartemplate-directed)生长法原子生长法(atombuild)碎片生长法(fragmentbuild)碎片连接法(linked-fragmentapproach)位点连接法(sitepointconnection)连接法40404040２、基于配体结构的药物设计—间接法间接药物设计3D-QSAR假想受点点阵HASL分子形状分析MSA比较分子场分析CoMFA药效基团模型的建立活性类似物法药效基团模型法基于药效基团模拟的三维结构搜寻距离几何法DG41414141２、基于配体结构的药物设计——间接法药效团模型法（Pharmacophoremodeling）是目前间接药物设计最常用的传统方法，研究思路是通过研究已有分子的三维结构信息，找出与活性有关的三维结构图形，称为药效团（Pharmacophore），以药效团为基础设计新的化合物。软件DISCOCATALYST42424242２、基于配体结构的药物设计——间接法基本步骤选择一组活性化合物，作为训练集。构象分析。分析训练集分子多种合理的构象，搜索最低能量构象及合理的其他构象。将训练集分子的构象按一定规则叠合，识别出属于同一活性级别的化合物的共同结构模式，建立分子的三维药效团模型，计算识别药效团的描述符。选择一组活性化合物作为测试集，对药效团进行必要的和合理的修正。用所得的药效团模型搜索数据库，得到待选化合物，并预测新化合物的活性。43434343２、基于配体结构的药物设计——间接法已知活性化合物三维结构分析3D-QSAR优化结构优化药效基团虚拟受体先导化合物购买或合成活性测定候选药物优化搜寻44444444本章要求理解药物的理化性质对活性的影响掌握结构非特异性药物、结构特异性药物、药效团熟悉药物-受体结合方式及对药效的影响熟悉药物立体异构体对药效的影响了解定量构效关系的概念、计算机辅助药物设计的方法。45454545以下哪个说法是不合理的A.根据在体内的作用方式，药物可分为结构非特异性药物和结构特异性药物B.结构非特异性药物的活性主要取决于药物分子的各种理化性质C.结构特异性药物的活性与受体间的相互作用有关，D.结构特异性药物的活性与药物的各种理化性质有关思考题464646