4感染免疫

第四章抗感染免疫第一节抗感染免疫机制非特异性免疫特异性免疫天然免疫屏障结构体液因素皮肤与粘膜胎盘屏障血脑屏障补体溶菌酶防御素吞噬细胞自然杀伤细胞1.皮肤与粘膜的机械阻挡作用：①健康完整的皮肤和粘膜有阻挡和排除病原微生物的作用。②可分泌多种杀菌物质。③正常菌群的拮抗作用。2.血脑屏障：阻挡病原体及其毒性产物从血流进入中枢神经系统。3.胎盘屏障：防止母体内的病原微生物进入胎儿体内，保护胎儿免受感染。屏障结构吞噬作用小吞噬细胞---主要指血液中的中性粒细胞。大吞噬细胞---即单核吞噬细胞系统（mononuclearphagocytesystem,MPS）包括血液中的单核细胞和各种组织器官中的巨噬细胞。1．吞噬和杀菌过程⑴趋化：吞噬细胞定向聚集到局部炎症部位。⑵接触：即病原体附着到吞噬细胞表面⑶吞入：形成吞噬体（phagosome）吞噬（phagocytosis）吞饮（pinosome）⑷杀灭与消化：形成吞噬溶酶体（phagolysome）2.杀菌作用：主要借助于溶酶体内的依氧和非依氧两大杀菌系统依氧杀菌系统：通过氧化酶的作用，使分子氧活化成为多种活性氧中介物（reactiveoxygenintermediate,ROI），直接作用于微生物。通过髓过氧化物（myeloperoxidase,MPO）和卤化物的协同而杀灭微生物非依氧杀菌系统：不需要分子氧的参与，主要由酸性环境、溶菌酶和杀菌性蛋白构成。未激活的巨噬细胞的杀菌效力较弱；活化巨噬细胞（需要T细胞介导应答中释放的淋巴因子,其中以IFN-γ最为重要）杀菌效力明显增强，能有效杀伤、清除细胞内寄生的病原体。3.吞噬作用的后果完全吞噬：病原体在吞噬溶酶体中被杀灭和消化，未消化的残渣被排出胞外，此即完全吞噬。不完全吞噬：某些胞内寄生菌或病毒等病原体在免疫力低下的机体中，只被吞噬却不被杀死，称为不完全吞噬。不完全吞噬造成细菌的扩散。组织损伤：吞噬细胞在吞噬过程中，溶酶体释放的多种水解酶也破坏邻近的正常组织细胞，造成组织损伤。自然杀伤细胞自然杀伤细胞（naturalkiller,NK）：NK细胞无需抗原预先刺激，不受MHC限制，就可直接杀伤病毒感染的靶细胞和肿瘤细胞，在早期抗感染免疫和免疫监视中起重要作用。体液因素1．补体（complement）2．溶菌酶（lysozyme）3．防御素(defensin获得性免疫体液免疫细胞免疫IgGIgDIgMIgEIgACD+4Th1CD+8CTL穿孔素丝氨酸蛋白酶IFN-IL-2、TNF-粘膜免疫获得性免疫(acquiredimmunity)特异性免疫(specificimmunity)个体出生后，在生活过程中与致病菌及其毒性代谢产物等抗原分子接触后产生的一系列免疫防御功能。特点：针对性强,只对引发免疫力的相同抗原有作用，对他种抗原无效。不能遗传给后代,需个体自身接触抗原后形成,一般需10~14天。再次接触相同抗原，其免疫强度可增加。第二节抗菌免疫一、抗胞外菌感染的免疫胞外菌（extracellularbacteria）指寄居在宿主细胞外的细菌。人类的多数致病菌属胞外菌，如葡萄球菌、链球菌等。抗胞外菌感染的主要目的是---杀灭细菌中和毒素非特异性免疫有一定防卫能力。抗体、补体的调理作用，以及抗体的中和毒素作用，在抗胞外菌感染中起主导作用。胞外菌的消除，主要依靠体液免疫系统特异性抗体的作用。抗体与补体协同，作用可得到加强。抗体对胞外菌的作用主要表现为：（1）阻止细菌粘附：sIgA的作用（2）调理吞噬作用：吞噬细胞表面具有抗体IgG的Fc受体和补体C3b受体。(3)激活补体溶菌：IgM、IgG抗体与抗原的复合物激活补体经典途径。(4)中和细菌外毒素：抗毒素起主要保护作用。抗毒素只能与游离的外毒素结合才有中和作用。尽可能早期、足量使用抗毒素。止细菌粘附二、抗胞内菌感染的免疫少数致病菌主要寄生于细胞内，称为胞内菌（intracelllularbacteria）兼性胞内菌（facultativeintracelllularbacteria）对人类致病的兼性胞内菌：结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、伤寒沙门菌、布鲁菌、肺炎军团菌和李斯特菌等。专性胞内菌（obligateintracelllularbacteria）只能在细胞内生存,如立克次体和衣原体抗胞内菌感染的主要目的是---杀灭细胞内细菌特异性细胞免疫是主要的防御机制。在致病过程中，胞内菌也有存在于细胞外的阶段，故特异性抗体也有辅助抗菌作用。（体液免疫）1.吞噬细胞：胞内菌主要被单核－巨噬细胞吞噬。活化的单核－巨噬细胞产生活性氧中介物（ROI）、活性氮中介物（RNI）的能力增强，尤其是大量一氧化氮（NO）的产生，使之能有效杀伤多种胞内菌。2.细胞免疫：因特异性抗体不能进入胞内发挥作用，抗胞内菌感染的免疫主要是以T细胞为主的细胞免疫。CD+4Th1细胞可分泌IL-2,IFN-γ,TNF-α等；CTL的作用。第三节抗病毒免疫一、非特异免疫干扰素和NK细胞起主要作用。（一）干扰素（interferon,IFN）概念：IFN是病毒或其他干扰素诱生剂刺激细胞所产生的一类分泌性蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等多种生物学活性。诱生剂：病毒细菌细菌内毒素人工合成的双链RNA等干扰素的种类：人IFN（HuIFN）鼠IFN（MuIFN）干扰素性质αβγ来源细胞白细胞上皮细胞成纤维细胞淋巴细胞亚型1411基因位置第9对染色体第9对染色体第12对染色体分子量16－23kD23kD20-25kD糖基化多数型无有有PH2稳定多数型稳定稳定不稳定诱导病毒病毒有丝分裂原内含子无无有抗病毒活性++++++++免疫调节+++++++抗病毒活性：IFN不能直接灭活病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白(antiviralprotein,AVP)发挥抗病毒效应（抑制病毒复制）。干扰素与敏感细胞表面的干扰素受体结合－－－触发信号传递等一系列的生物化学过程－－－激活细胞内基因合成多种抗病毒蛋白（AVP)从而实现对病毒的抑制作用IFN抗病毒作用示意图作用机制：（1）2‘-5’A合成酶途径：降解病毒mRNA，阻断转录。（2）蛋白激酶PRK途径：抑制病毒多肽链的合成，抑制病毒蛋白的合成，使病毒复制终止。2’-5’A合成酶途径和蛋白激酶PRK途径的激活都需要病毒中间产物双链RNA(dsRNA)的存在。干扰素抗病毒特点：1）间接性：通过诱导细胞产生抗病毒蛋白（AVP）发挥抗病毒作用。2）抑制性：IFN的抗病毒作用是抑制，而不是杀灭。3）广普性：AVP是一类酶类，作用无特异性.一般来说，IFN对多种病毒都有一定的作用，但不同病毒对IFN敏感性有差异。不同细胞的敏感性也不相同。4）种属特异性：受种属特异性的限制，一般在同种细胞中活性高，对异种细胞无活性。5）发挥作用迅速：感染后几小时内就能起作用。即能中断受染细胞的病毒感染又能限制病毒扩散。在感染的起始阶段体液免疫和细胞免疫发生作用之前，IFN发挥重要作用。免疫调节活性及抗肿瘤活性：免疫调节活性：增强NK细胞、MФ活性；增强MHC-I类分子表达抗肿瘤活性：1）直接抑制肿瘤细胞分裂;2）抑制肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤生长;3）调动免疫系统杀伤肿瘤细胞;（二）NK细胞能非特异杀伤受病毒感染的细胞，在感染早期发挥重要的作用。可通过多种途径被活化，其中IFN-γ对NK细胞的激活作用尤为重要。二．特异性免疫（一）体液免疫中和性抗体可中和游离的病毒体，主要对再次入侵的病毒体有预防作用。抗体（包括中和抗体和非中和抗体）也可通过调理作用增强吞噬细胞吞噬杀灭病毒的能力。1．病毒中和抗体：（virus-neutralizingantibodies）指针对病毒某些表面抗原的抗体。此类抗体能与细胞外游离的病毒结合从而消除病毒的感染能力。作用机制:直接封闭与细胞受体结合的病毒抗原表位，或改变病毒表面构型阻止病毒吸附、侵入易感细胞。病毒－中和抗体免疫复合物的清除（1）被巨噬细胞吞噬清除。（2）通过激活补体导致包膜病毒的裂解。IgG、IgM、IgA三类免疫球蛋白都有中和抗体的活性，但特性不同。（2）血凝抑制抗体（haemagglutinationinhibitionantibodies,HIAb）表面含有血凝素的病毒，可刺激机体产生血凝抑制抗体。(3)补体结合抗体（complementfixationantibodies）：由病毒内部抗原或病毒表面非中和抗原所诱发，无中和作用，但可通过调理作用增强巨噬细胞的吞噬作用。（二）细胞免疫感染细胞内病毒的清除，主要依赖于细胞免疫。构成病毒特异性细胞免疫反应的主要效应因素是：CD8+CTL和CD4+Th1细胞CD8+CTL能特异性杀伤病毒感染的靶细胞，阻断病毒在细胞内复制，是终止病毒感染的主要免疫机制。还可通过分泌多种细胞因子，如IFN-γ、TNF等而发挥抗病毒作用。CD4+Th1细胞分泌多种细胞因子如IFN-γ、TNF等，通过激活巨噬细胞和NK细胞；诱发炎症反应；促进CTL的增殖和分化等；在抗病毒感染中起重要作用。抗病毒免疫持续时间1.有病毒血症的全身性感染免疫力牢固、持久。2.只有单一血清型的病毒感染免疫力牢固、持久。3.易发生抗原变异的病毒免疫力短暂。•第四节抗真菌免疫1、非特异性免疫构成机体非特异性抗真菌免疫因素主要有：(1)皮肤粘膜屏障：(2)吞噬细胞：2.特异性免疫(1)细胞免疫：Th1细胞免疫应答在抗深部真菌（如白色念珠菌、隐球菌）感染中起重要作用。(2)体液免疫：深部真菌感染可刺激抗体产生相应抗体。抗体的抗真菌作用尚有争论。