4抗癫痫药

信阳职业技术学院教案首页№授课班级14普专药学首次授课时间2015.9.22第3周章节名称第二节抗癫痫药第三节抗精神失常药授课方式理论课（√），实践课（），教学时数2教学目的要求1、抗癫痫药的概述；苯妥英钠和卡马西平的化学结构与性质。2、抗精神病药的概述；吩噻嗪类药物的基本结构、构效关系和结构修饰；盐酸氯丙嗪和奋乃静的结构和主要性质。教学重点难点重点：苯妥英钠、卡马西平、地西泮、艾司唑仑、氯丙嗪、奋乃静等药物的化学结构、名称、主要理化性质及作用特点难点：吩噻嗪类药物的构效关系与结构改造。教学方法讲授教学手段多媒体教学主要内容1、理解巴比妥类、苯并二氮卓类及吩噻嗪类药物的构效关系。2、掌握镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神病药的类型与基本结构。3、掌握典型药物的化学结构、理化性质及主要用途。第二节抗癫痫药抗癫痫药（Antiepileptics）主要用于防止和控制癫痫的发作。一种理想的抗癫痫药应能完全抑制癫痫发作，毒性小、耐受性好，用药后起效快，持效长，不复发。目前使用的抗癫痫药不能完全满足上述要求。一、抗癫痫药的类型抗癫痫药按化学结构可分为①巴比妥类，②乙内酰脲类，③噁唑烷酮类，④氢化嘧啶二酮类，⑤苯并二氮?类，⑥二苯并二氮?类，⑦丁二酰亚胺类，⑧脂肪羧酸类和⑨其它类（如苯基三嗪类、磺酰胺类等）。常用药物见表2-3。表2－3常用抗癫痫药的类型及主要用途结构类型常用药物主要用途巴比妥类乙内酰脲类恶唑烷酮类氢化嘧啶二酮类苯并二氮?类二苯并二氮?类丁二酰亚胺类脂肪羧酸类苯基三嗪类磺酰胺类苯巴比妥苯妥英（Phenytoin）三甲双酮(Trimethadione)扑米酮(Primidone)地西泮卡马西平（Carbamazepine）乙琥胺(Ethosuximide)丙戊酸钠（SodiumValproate）拉莫三嗪（Lamotrigine）舒噻嗪（Sultiame）控制癫痫大发作及局限性发作癫痫大发作首选，局限性和精神运动性发作有效失神性小发作有效（对造血系统毒性较大，现已少用）控制癫痫大发作和局限发作，对精神运动性发作有效用于控制各种癫痫，治疗癫痫持续状态的首选药物之一控制癫痫大发作、复杂部分性发作和精神运动性发作有效控制癫痫小发作适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作，对各型小发作的效果更好。一种新型抗癫痫药，作为补充治疗药用于精神运动性发作，也与其它药物合用于癫痫大发作胡椒碱抗痫灵我国民间验方白胡椒对癫痫有效，其有效成分为胡椒碱，对其结构研究发现了抗痫灵。对多种病因和类型的癫痫有效，对原发性大发作效果较好。【相关链接】癫痫类型与抗癫痫药应用癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性大脑功能失调。其特征为脑神经突发性异常高频率放电并向四周扩散。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现亦不同，据此分为：大发作，小发作，精神运动性发作，局限发作和持续状态等类型。抗癫痫药的应用：①根据发作类型选择：如大发作常选用苯妥英钠，苯巴比妥；小发作首选乙琥胺；精神动动性发作宜选卡马西平；肌阵挛发作首选丙戊酸钠；持续状态首选地西泮。②规范用药：小剂量开始，逐渐调整至控制发作为限；单一用药，无效时才考虑合用，一般不超过3种；有规律服药；不宜随便换药，确需更换时应防止诱发发作；坚持长期治疗；坚持逐渐减量、停药原则；用药时注意不良反应；患者应生活规律化，健康化；孕妇服药有潜在致畸可能，应加注意。二、典型药物苯妥英钠Phenytoinsodium化学名为5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠（DilantinSodium）。本品为白色粉末，无臭，味苦，微有引湿性，可溶于水、乙醇；几乎不溶于乙醚。本品水溶液放置空气中易吸收CO2游离出苯妥英沉淀。又因本品分子结构中具有环状酰脲结构，易发生水解反应。【课堂活动】根据苯妥英钠的稳定性，分析影响苯妥英钠稳定性的因素有哪些？提高其制剂稳定性的预防措施是什么？本品水溶液与硝酸银试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中；与吡啶-硫酸铜试液反应显蓝色（巴比妥类药物显紫色或蓝紫色）。【课堂活动】如何使用化学方法将苯妥英钠与苯巴比妥钠相区别？本品为治疗癫痫大发作的首选药。对局限性和精神运动性发作也有一定的疗效，但对小发作无效，甚至可能诱导小发作。也可用于治疗三叉神经痛及洋地黄引起的心律不齐。【拓展提高】苯妥英钠的代谢特点苯妥英钠主要在肝脏由肝微粒体酶代谢，有“饱和代谢动力学”的特点，即用量过大或短时反复用药，可使代谢酶饱和，代谢减慢，并易产生毒性反应。卡马西平Carbamazepine化学名为5H-二苯并[b,f]氮杂?-5-甲酰胺，又名酰胺咪嗪。本品为白色或几乎白色结晶性粉末；具有多晶型。几乎无臭。在氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水或乙醚中几乎不溶。本品在干燥状态及室温下较稳定。片剂在潮湿的环境中可生成二水合物，使片剂硬化，导致溶解和吸收变差，药效降为原来的1/3。本品对光亦不稳定，长时间光照可能生成橙黄色聚合物，部分也可分解为二聚体和10,11-环氧化物，所以应避光密闭保存。本品与硝酸共热，显橙红色。本品为抗癫痫药，对精神运动性发作疗效较好，对大发作也有效，对局限性发作和小发作疗效差，对三叉神经痛及舌咽神经痛的治疗优于苯妥英钠。【重点提示】抗癫痫药的类型，典型药物苯妥英钠、卡马西平的结构、理化性质为本章的重点也为近年来国家关于药学专业类有关考试的重点。第三节抗精神失常药精神失常是由多种原因引起的认识、情感、意志、行为等精神活动障碍的一类疾病。抗精神失常药(AntipsychoticDrug)是指用于治疗各种精神疾病的一类药物。抗精神失常药可分为抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药和抗躁狂症药四类。一、抗精神病药抗精神病药又称为强安定药，主要用于精神分裂症，对其它精神失常也有一定的疗效。该类药物多为多巴胺（DA）受体阻断剂，通过对中枢神经系统的抑制，在不影响意识的条件下控制兴奋、躁动、焦虑不安、消除幻想，产生安定作用。抗精神病药根据化学结构分为①吩噻嗪类，②硫杂蒽类（噻吨类），③丁酰苯类，④二苯并氮杂?类，⑤其他类（如二苯并环庚二烯类、苯酰胺类等）。(一)吩噻嗪类1．基本结构、构效关系及结构修饰吩噻嗪类药物是一类重要的抗精神失常药，其基本结构为取代的吩噻嗪环。早在20世纪40年代人类在研究吩噻嗪类抗组织胺药异丙嗪（Promethazine）的构效关系时发现，吩噻嗪环与侧链氨基间的碳原子数增至3时，抗组织胺作用减弱而安定作用增强，而在环上再引人氯原子，可能由于脂溶性增加，更易于透过血脑屏障，抗精神病作用增强，从而发现了氯丙嗪（Chlorpromazine），氯丙嗪的发现开辟了精神病化学治疗的新领域。但氯丙嗪的毒性和副作用也大，为了寻找毒副作用小和疗效更好的新药，进行了构效关系研究和一系列结构修饰工作：（1）吩噻嗪环2位用其它吸电子基团取代。取代基一般按“－CF3＞－Cl－COCH3＞－H”顺序使抗精神病活性变化。如三氟丙嗪（Triflupromazine）活性为氯丙嗪的4倍，乙酰丙嗪（Acetylpromazine）的作用虽弱于氯丙嗪，但毒性较低。（2）吩噻嗪环N10侧链的取代基进行改造。当10位N原子与侧链碱性胺基之间相隔3个直链碳时作用最强，即为吩噻嗪类的基本结构。侧链末端的碱性基团常为叔胺，用其它碱性杂环代替二甲氨基，其中以哌嗪环的衍生物效果较好。如奋乃静（Perphenazine）、氟奋乃静（Fluphenazine）以及三氟拉嗪（Trifluoperazine）的生理活性是氯丙嗪的十几倍到几十倍，其中三氟拉嗪对精神分裂症紧张型和妄想型的疗效较好。（3）运用前药原理，将侧链伯醇与长链脂肪酸成酯。因可延缓体内代谢，成为供肌肉注射的长效药物。特别适用于服药不合作且需要长期治疗的患者，如氟奋乃静的庚酸酯（FluphenazineEnanthate）可每隔2～3周注射一次，氟奋乃静的癸酸酯(FluphenazineDecanote)肌注42～72小时作用，一次注射可有效控制精神分裂症状达4～6周。2．理化性质（1）性状。白色或乳白色结晶性粉末，水中溶解度小。（2）弱碱性。本类药物含有叔胺或含氮杂环，显弱碱性，可与盐酸等强酸成盐并溶于水。【课堂活动】吩噻嗪类药物的注射液，若与巴比妥类药物的钠盐注射液配伍使用会出现什么现象？如何避免？（3）易氧化性。该类药物均具有吩噻嗪环，为良好的电子给予体，易被氧化。水溶液在空气中即可氧化变质，渐变为红棕色，产物十分复杂，一般为醌型、亚砜化合物等有色物质，使其毒性增加。【相关链接】盐酸氯丙嗪注射液的氧化变质盐酸氯丙嗪注射液易被氧化，在空气中放置，日光作用下短时间即可引起变质反应，渐变为红色或红棕色；且注射液pH值降低，无论是口服或是注射给药，病人在日光强烈照射下会发生严重的光化毒反应，可能是吩噻嗪分解产生自由基所致。所以其注射液变色较深，酸度降低，则不能使用。【课堂活动】制备易氧化药物注射剂时，应注意哪些问题？3．典型药物盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride化学名为2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐，又名冬眠灵，盐酸氯普马嗪。本品为白色或乳白色结晶性粉末。有微臭，味极苦，有引湿性；极易溶于水，易溶于乙醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。本品水溶液显酸性，5%水溶液的pH值为4～5，遇碱可生成游离氯丙嗪沉淀，故本品忌与碱性药物配伍使用。本品结构中有吩噻嗪环，不稳定，易被氧化变色，使其毒性增加。其注射液中常加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，安中通氮气等惰性气体，遮光密封保存，均可阻止其变色。本品用硝酸处理加热数分钟后，产生红色的颜色反应。另本品与三氯化铁或过氧化氢试液作用，显稳定的红色。本品临床用于治疗精神分裂症和躁狂症，亦用于镇吐（对刺激前庭引起的呕吐无效），强化麻醉及人工冬眠等。【课堂活动】请分析病人使用氯丙嗪后的注意事项？奋乃静Perphenazine又名过非那嗪。本品几乎不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿和和稀酸中。本品的稳定性同氯丙嗪。本品溶于稀盐酸中，加热到80℃，再加过氧化氢数滴，显深红色，放置红色逐渐消失。本品为中枢抑制药，用于焦虑症，躁狂症，精神分裂症及恶心呕吐。【课堂活动】如何使用化学方法区别氯丙嗪与奋乃静？【重点提示】典型药物盐酸氯丙嗪的作用特点、奋乃静的稳定性为本章的重点也为近年来国家关于药学专业类有关考试的重点。（二）其他类型抗精神病药（见表2-4)表2-4其他类抗精神病药结构类型药物名称化学结构主要作用特点与用途丁酰苯类氟哌啶醇（Haloperidol）长效，低毒，安全系数大，对各种类型精神分裂症均有效硫杂蒽类（噻吨类）氯普噻吨（泰尔登，Chlorprothixene）对精神分裂症和神经官能症均有效，毒性较小二苯并氮?类丙咪嗪（米帕明，Imipramine）具有较强的抗抑郁作用，但显效较慢二苯并环庚二烯类阿米替林（Amitriptyline）适用于内因性精神抑郁症，副作用较小苯酰胺类舒必利（Sulpiride）没有明显镇静作用，适用于精神病分裂症，也可用于镇吐，并有抗抑郁作用苯并氮?类（第二代抗精神病药）氯氮平（Clozapine）非典型的抗精神病药，该药物的治疗副作用明显少于经典抗精神病药，对多种类型精神分裂症均有效【相关链接】抗焦虑药及抗抑郁药抗焦虑药是用来消除神经官能症的焦虑症状的一类药物，常以苯并二氮类为首选，如前面介绍过的利眠宁，安定，奥沙西泮，阿普唑仑等。由于疗效较好，使用安全，以及相对于其它药物来说不易发生相互作用等优点而被认为是优良的抗焦虑药。抑郁症是情绪异常低落为主要临床表现的精神疾病，常用药物见表2-5。表2-5常用抗抑郁症药类型常用药物主要用途三环类阿米替林（Amitriptyline）该类药物阻断神经元对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，从而延长这些神经递质的作用四环类米安色林（Mianserin）可能通过增强去甲肾上腺素的释放而起效。也可抑制5-羟色胺再摄取，并阻断5-羟色胺的作用。单胺氧化酶抑制剂异丙烟肼（Iproniazid）单胺氧化酶抑制剂，常用于对三环类药