4血脑屏障

bloodbrainbarrier；血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。介于血液和脑组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的动态界面，由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成，其中内皮是血脑屏障的主要结构。血脑屏障是血-脑、血-脑脊液和脑脊液-脑三种屏障的总称。与其他组织器官的毛细血管相比，脑毛细血管及其邻近地区在结构上确有一些明显的特点（正常情况下）：①脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密，能有效地阻止大分子物质从内皮细胞连接处通过。②内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着。③基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血管约85%的表面包围起来。这就形成了脑毛细血管的多层膜性结构，构成了脑组织的防护性屏障。在病理情况下，如血管性脑水肿时，内皮细胞间的紧密粘合处开放，由于内皮细胞肿胀重叠部分消失，很多大分子物质可随血浆滤液渗出毛细血管，这会破坏脑组织内环境的稳定，造成严重后果。20世纪初发现，给动物静脉注射苯丙胺后，此药可以分布到全身的组织器官，唯独脑组织没有它的踪迹。注射台盼蓝（锥虫蓝）涂料以后，全身组织都着色，而脑和脊髓则不着色。以后陆续发现很多药物和染料注入动物体后，都有类似的分布情况。这些事实都启示人们想到有保护脑组织的“屏障”存在。向鸡胚注入谷氨酸后，发现谷氨酸能迅速进入鸡胚的脑组织，但在成年鸡脑中则很难进入。初生儿脑毛细血管的通透性远较成年人为高，得重症黄疸后，胆汁色素很快透入中枢神经系统，并破坏基底神经节形成核黄疸。而在成人黄疸患者的中枢神经系统则不受胆汁色素的污染。以上事实说明血脑屏障结构功能的完善，是随动物个体发育的完善而形成的。血脑屏障的显微结构已如上述，包括无孔或少孔的内皮细胞、连续的基底膜和有疏松连结的星形胶质细胞血管周足组成的断续膜，它们构成血脑屏障控制血浆各种溶质选择性的通透，有的学者把它叫关门或安全瓣，把有害物质拒之脑组织之外使它不能逸出脑毛细血管，比较形象地说明了血脑屏障的正常功能。但是三种成分在完成正常功能时哪个起主要作用则有不同观点。日本药理学家中井健五认为：“屏障中起主要作用的是星形胶质细胞，内皮细胞在一定程度上也起重要作用”。按显微结构来看，脑毛细血管周足包围血管面积不过85%左右，还有相当大裸露部分可供有害物质的渗出，显然这种说法是有缺陷的。行于蛛网膜下腔中的血管是中动脉和小动脉，而在大脑皮质内，只能见到微动脉、微静脉和毛细血管。当血管进入脑实质后，血管周围还有一个间隙，叫血管周围间隙，此间隙由软脑膜和血管外周的胶质膜构成。血－脑脊液屏障屏障部位根据电子显微镜和酶标记法的研究结果证明，脑毛细血管内皮细胞可能是屏障起主要作用的关键部位。其根据如下：①用分子量较小的辣根过氧化酶（一种蛋白质，分子量约40000，分子直径约500～600纳米）或其片段作为通透毛细血管壁的标记物，小分子量的辣根过氧化酶片段可以很快通过肌肉的毛细血管进入肌肉组织，但在脑毛细血管的这种酶片段则被阻于血管内而不能进入脑组织。在这种屏障作用中，基底膜和血管周足断续膜只起辅助作用。②脑毛细血管内皮细胞的胞饮作用微弱。因此，血管内皮细胞与脑组织间的物质交换也少。动物经电离辐射后其胞饮泡增多，血脑屏障的通透性也有所提高。◆物质的脂溶性血中溶质必须通过脑毛细血管的内皮细胞才能到脑组织，而内皮细胞膜是以类脂为基架的双分子层的膜结构，具有亲脂性，脂溶性物质容易通过。因此血中溶质的脂溶性高低决定其通过屏障的难易和快慢。脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度也越快。根据这一规律可将某些中枢神经系统药物加以改造，使之更容易进入脑组织以便更快发挥药物的效果。例如，巴比妥是一种中枢麻醉药但其亲脂性弱，故进入脑组织很慢，但如改造成苯巴比妥，由于具有较强的亲脂性，故能更容易通过血脑屏障进入脑组织，很快发挥其催眠麻醉效应。又如吗啡改造成二乙酰吗啡就比较容易通过亲脂性内皮细胞膜到达脑组织更快发挥其镇痛作用。类胡萝卜素是一种脂溶性的色素，但是类胡萝卜素家族中只有虾青素是唯一能通过血脑屏障的物质。◆物质的亲水性不论带正电荷或负电荷的溶质，溶于水时即与水分子的氧原子形成氢键，溶质所带电荷越多形成氢键的能力越强，水溶性也越强，通过血脑屏障的能力也越差。但是水本身和葡萄糖等溶质因分子量很小，可通过内皮细胞和星形胶质细胞的连接部入脑。肾上腺素和去甲肾上腺素由于水溶性强而且羟基多，很难通过屏障入脑。氨基酸能通过血脑屏障，但胺则很难。◆与血浆蛋白的结合程度血浆中许多化合物是与血浆蛋白结合的。小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合后就不容易透过血脑屏障，因此无从发挥其生理效应；必须待其游离以后才能通过屏障发挥其效应。例如甲状腺素，在血浆中有99%以上与血浆蛋白结合，游离的不到1%；脑脊液中甲状腺素含量较低，但与血浆中游离的甲状腺素含量相近，故仍能满足生理的需要。游离的甲状腺素很容易进入脑组织间液。任何能阻止甲状腺素与血浆蛋白结合的药物，都可以增加血浆中游离的甲状腺素，增加通过屏障的剂量。◆载体运转系统脑毛细血管内皮细胞有多种载体蛋白，能将血中物质运出内皮细胞。载体蛋白有较高的选择性，一种载体蛋白常只能转运一种物质，脑血管内皮细胞的特异性载体蛋白，可使一些难于通过血脑屏障的物质顺利转运迅速入脑，例如葡萄糖是脑组织代谢的主要能源，本来通过血脑屏障较慢，但借葡萄糖载体可以很快通过血脑屏障及时满足脑代谢需要。已经肯定的载体有：己糖载体、中性氨基酸载体、碱性氨基酸载体和短链的单羧基酸载体，它们都有利于合适转运物质顺利通过血脑屏障。正常情况下中枢递质几乎都不能通过血脑屏障，这有利于维持脑内中枢递质水平的稳定，排除脑外刺激因素的干扰。所以能如此，可能与脑毛细血管内皮细胞中的酶系统有关，已经发现其中含有单胺氧化酶，而多种中枢递质是单胺类化合物，如儿茶酚胺、5羟色胺、组织胺等，都可被单胺氧化酶灭活，这种内皮细胞胞浆内的生物化学转化作用加强了血脑屏障的功能，从而可使脑组织内环境保持稳定，少受一般循环血液中有强烈生理作用的物质含量剧烈变动的干扰。中枢神经系统疾病常引起血脑屏障结构和功能的剧烈变化。如前已提及的新生儿核黄疸和血管性脑水肿，使脑毛细血管内皮细胞间紧密连接开放，屏障的通透性显著提高以致血浆白蛋白（分子量为69000）这样的大分子物质都可通过屏障。严重脑损伤导致血脑屏障的严重破坏，使血清蛋白也可通过屏障进入脑组织。随损伤的修复，大分子物入脑首先停止。完全恢复后小分子物交换加快现象也会消失，此时血脑屏障功能已经正常。电离辐射、激光和超声波都可使血脑屏障的通透性增加。维基百科历史19世纪末，保罗·埃尔利希在一个实验中发现了这个屏障。保罗·埃尔利希当时是位微生物学家，他当时正研究染色技术，目的在于使微形生物结构能被看见。这些染色剂中，尤其苯胺在当时，常被使用。当将苯胺注入生物体内的时候，这个生物的所有器官都会被染，唯独脑细胞没有被染。当时，埃尔利希将此现象归咎为脑细胞没有吸收足够的染色剂。若干年后，埃尔利希的学生，EdwinGoldmann将苯胺直接注入脊髓中，这时脑细胞被染了，但是身体其他地方却没有被染。这个现象，明显展现出脑和身体其他组织有一层屏障，当时由于找不到“屏障”，因此血管被认为是那层屏障。直到1960年代，扫描式电子显微镜被用于医学研究的时候，这层神秘的屏障才被发现。组织学脑血管障壁的结构主要有三层，由管内开始算起：第一层：脑毛细血管的内皮细胞间衔接得十分紧密，不像其他组织的血管内皮细胞那样有较大的缝隙；第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有个基底膜，这个膜是连续的；第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足或称脚板所包围。生理学脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖，大部分的药和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。与其他组织，譬如肌肉组织的毛细血管内皮细胞相比较，脑毛细血管内皮细胞的胞饮作用很微弱。因此，对脑毛细血管内皮细胞来说，借胞饮作用转运物质（大分子和电解质）的能力是很有限的，这就更加强了脑毛细血管壁的屏障功能。脑血管障壁的功能是避免脑受到化学传导物质的影响。由于身体很多功能都由脑经由荷尔蒙的分泌来控制，如果让化学传导物质在脑里自由流动，可能会造成反馈现象。因此，欲要一个正常的操作，脑血管障壁的存在是必要的。另一方面，脑血管障壁的存在也使脑不受到病菌的感染。脑血管障壁的相关疾病多发性硬化症多发性硬化症（MultipleSclerosis；MS）是一种中枢神经系统的疾病，也就是说它的病变位于脑部或脊髓。一般认为这是一种自体免疫疾病，意思是个体的免疫系统攻击自己的组织。在多发性硬化症，免疫系统攻击髓鞘质。但是，当一个人突然病发时，用磁共振影像扫描却发现部份的脑或脊椎的脑血管障壁受到破坏，使T细胞能够进入，并破坏髓鞘。哺乳动物中枢神经系统为了有效地执行其功能，需要一个超稳定的内环境，这一内环境稳定性的维持，依赖于血脑屏障（BloodBrainbarrier，BBB）。BBB是由无窗孔的毛细血管内皮细胞及细胞间紧密连接、基膜、周细胞、星形胶质细胞足突和极狭小的细胞外隙共同组成的一个细胞复合体，是存在于脑和脊髓内的毛细血管与神经组织之间的一个动态的调节界面。研究认为这个界面不单纯是被动保护性屏障，还能选择性地将脑内有害或过剩物质泵出脑外，保持脑的内环境稳定。BBB中的脑毛细血管内皮细胞（BrainMicrovascularEndothilialCells，BMECs）具有与机体其它部位的毛细血管内皮细胞不同的特殊结构与功能。目前已证实:BBB的屏障作用的主要由覆盖在脑毛细血管腔面的BMECs及其细胞间紧密连接完成。星形胶质细胞仅参与诱导和维持BBB的特性。1血脑屏障的屏障功能血脑屏障功能由机械性作用、载体、受体介导的运送系统及酶等共同参与构成。1.1机械的屏障功能BMECs之间几乎没有间隙，近管腔面为紧密连接（环绕成带），胞内吞饮小泡数目极少、细胞内收缩蛋白少，细胞不易皱缩及高阻抗（限制离子通过）的存在，形成BBB的机械屏障;内皮细胞之间有紧密连接使内皮层形成一个完整的屏障界面，胶质细胞产生的可溶性分子促进紧密连接的形成，从而限制BBB的通透性;内皮细胞外存在带负电的基底膜，主要对内皮细胞起支撑作用，防止由于静脉压改变导致的毛细血管变形。特殊的结构使脑微血管内皮细胞更具上皮细胞的特点，使血液中的溶质只能由内皮细胞的特异性转运系统进入脑，而不能像机体其它部位那样，可以经由内皮细胞裂隙，细胞内孔道或吞饮作用通过血管，但脑的毛细血管并非全部为“紧密结合”的内皮细胞层，少数区域结合疏松，呈网络状。其特点为血窦多，窦外无胶质突，仅有嗜银网状纤维包裹，毛细血管内皮有小孔，基膜不连续并与邻近胶质突分开，有较大的通透性。含有这种特点的毛细血管的脑区称之为“脑的特殊区”。它包括延脑极后区、下丘脑正中隆起、松果体、后联合下器官垂体后叶、脉络丛等。在这些特殊区域可允许某些大分子化合物，如激素和一些毒物少量进入，具有着特殊的生物学意义。例如，在血中毒物浓度增高时，可影响延脑极后区附近的呕吐中枢和催吐化学感受区，在必要时可以呕吐的方式排出毒物。星形胶质细胞伸出它们的终足牢固地围绕着脑微血管内皮细胞，在脑实质细胞中，其与脑微血管内皮细胞的关系最为密切。正常情况下，这种足突不参与BBB的屏障功能的执行，不过对于诱导和维持BBB许多特性具有重要作用。星形细胞参与BBB完整性的诱导维持，主要是通过分泌活性物、基因的转