5-新生儿疾病(败血症缺氧缺血性脑病颅内出血)

新生儿败血症(neonatalsepticemia)中山大学孙逸仙纪念医院儿科欧阳颖副主任医师[e-mail]目的要求：1、熟悉新生儿败血症的病原菌、感染途径及发病机制2、掌握新生儿败血症的临床特点和诊断方法3、掌握新生儿败血症的的预防和治疗措施定义病原体侵入血循环，生长、繁殖并产生毒素造成全身炎症反应。常见的病原体为细菌，也可为霉菌、病毒或原虫本节主要阐述细菌性败血症新生儿败血症发病率：我国活产足月儿1－10‰极低体重儿164‰美国活产新生儿0.1－0.5‰病死率：我国13%-15%美国5%-10%一、病因和发病机制㈠病原菌：我国最多见葡萄球菌其次大肠杆菌等G—杆菌发达国家B族溶血性链球菌（groupBstreptococcus，GBS）李斯特菌B族溶血性链球菌李斯特菌近年机会致病菌（凝固酶阴性葡萄球菌、绿脓杆菌、克雷伯杆菌等）有增加趋势绿脓杆菌表皮葡萄球菌克雷伯杆菌(二）感染途径感染途径产时感染产后感染产前感染感染途径产前感染母菌血症或其它感染病原菌经胎盘感染胎儿产道细菌上行局部绒毛膜羊膜炎细菌扩散至羊膜腔胎儿吸入污染的羊水羊水穿刺消毒不严感染胎儿产时感染抽羊水气管插管产钳损伤皮肤粘摸急产或助产时消毒不严胎儿头皮取血胎膜早破污染羊水，宫内窘迫、产程延长胎儿在宫内或产道吸入污染的羊水感染途径产后感染是新生儿败血症的主要病因皮肤脐部消化道呼吸道静脉留置针吸痰暖箱内水箱中的水近年极低出生体重儿存活率明显提高，医源性感染有增加趋势医务人员的手机械通气感染途径产前、产时感染以大肠埃希菌等肠杆菌为主产后感染以葡萄球菌和机会致病菌多见细菌入侵后是否发展为败血症取决于细菌的毒力数量入侵方式入侵时间新生儿当时的免疫状态屏障功能淋巴结发育不全补体C3﹑C5﹑调理素等含量低中性粒细胞产生及储备均少细胞因子能力低下非特异性免疫功能屏障功能差皮肤角质层薄、粘膜柔嫩→易损伤脐残端未完全闭合→细菌易进入血液皮肤破损脐残端未完全闭合血脑屏障功能不全细菌性脑膜炎呼吸道纤毛运动差胃液酸度低、胆酸少，杀菌力弱肠粘膜通透性高，分泌型IgA缺乏呼吸道和消化道感染淋巴结缺乏吞噬细菌的过滤作用感染不能局限在局部淋巴结补体C3、C5、调理素等含量低机体对某些细菌抗原调理作用差产生、储备少，趋化性及粘附性低下吞噬和杀菌能力不足中性粒细胞的趋化中性粒细胞产生粒细胞-集落刺激因子（G-CSF）、白细胞介素8等细胞因子能力低下单核细胞单核细胞特异性免疫功能体液免疫IgG来自母体，胎龄愈小，含量愈低→早产儿更易感染IgM和IgA不能通过胎盘，新生儿含量低→对G-杆菌易感未接触特异性抗原→T细胞处于naïve状态→细胞因子↓→不能有效辅助B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞细胞免疫临床表现根据发病时间分早发型和晚发型早发型晚发型生后7天内起病感染发生在出生前或出生时由母亲垂直传播引起病原菌以大肠杆菌等G-杆菌为主常呈暴发性多器官受累死亡率较高出生后7天后起病感染发生在出生时或出生后由水平传播引起病原菌以葡萄球菌、机会致病菌为主常有脐炎、肺炎或脑膜炎等局灶性感染死亡率较低早期症状、体征不典型—“六不”反应差、嗜睡（不动）发热或体温不升不吃不哭体重不增面色不好临床表现以下体征高度怀疑败血症黄疸有时是唯一表现肝脾肿大轻至中度肿大（出现较晚）出血倾向休克其他呕吐、腹胀、中毒性肠麻痹呼吸窘迫或暂停、青紫合并症肺炎、脑膜炎、坏死性小肠结肠炎、化脓性关节炎、骨髓炎黄疸㈠病原菌检查1.血培养2.脑脊液、尿培养3.皮肤表面、脐部、胃液、咽拭子和外耳道分泌物培养4.病原菌抗原及DNA检测三、实验室检查㈡非特异性检查1.白细胞计数和分类（5×109或25×109(≤3天）；20×109（3天）2杆状核≥0.16，3血小板低4.急相蛋白：CRP8ug/ml5PCT2.0ug/L6IL-6四、诊断㈠.确定诊断:具有临床表现并符合下列任一条:(1)血培养或无菌体腔内培养出致病菌;(2)如果血培养标本培养出条件致病菌,则必须与另次(份)血、或无菌体腔内、或导管头培养出同种细菌。临床诊断败血症㈡临床诊断:具有临床表现且具备以下任一条:(1)非特异性检查≥2条。(2)血标本病原菌抗原或DNA检测阳性治疗㈠抗生素治疗应用指征抗生素选择用药原则：①早用药②静脉、联合用药③疗程足：血培养阴性,临床好转后5-7天；阳性，10-14天；并发症，3周。④＜7天，q12h;7天，q8h㈡处理严重并发症：抗休克、纠酸、低氧，减轻脑水肿。㈢清除感染灶㈣支持疗法1.保暖，水、电解质平衡2.免疫球蛋白静注3.换血疗法4.血小板低，输血小板，G-CSF新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemicencephalopathy）HIE新生儿缺氧缺血性脑病的临床表现新生儿缺氧缺血性脑病的治疗重点新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemicencephalopathy，HIE）是指各种围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤。新生儿缺氧缺血性脑病是引起新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤的主要原因之一。定义48病因核心：缺氧缺氧：围产期窒息，呼吸暂停，呼吸衰竭缺血：心跳停止，周围循环衰竭，心力衰竭严重失血或贫血脑血流改变缺氧缺血加重→脑血流重新分布脑血管自主调节功能障碍脑组织代谢改变能量衰竭细胞膜上钠钾泵功能不足Ca2+通道开启异常氧自由基损伤兴奋性氨基酸的神经毒性发病机制缺氧缺血加重→脑血流重新分布缺氧缺血为部分性或慢性大脑半球血流↓大脑前、中、后动脉的边缘带（矢状旁区及其下白质）受损代谢最旺盛部位血流↑基底神经节、丘脑、脑干、小脑血流↑脑血流改变发病机制1大脑大动脉分布大脑前动脉大脑中动脉大脑后动脉缺氧为急性完全性丘脑、脑干受损大脑皮层、甚至其他器官不发生缺血损伤发病机制1脑血流改变缺氧缺血加重→脑血流重新分布53发病机制——脑血流改变选择性易损区（selectivevulnerability)足月儿早产儿脑组织内在特性不同而具有对损害特有的高危性大脑矢状旁区脑组织脑室周围的白质区矢状旁区损伤图解脑血管自主调节功能障碍脑血管自主调节功能障碍血压高血压低压力被动性脑血流缺氧、高碳酸血症脑血流过度灌注脑血流减少颅内出血缺血性脑损伤发病机制2窒息缺氧为急性完全性→脑损伤发生在代谢最旺盛部位(基底神经节、丘脑、脑干核)选择易损性缺氧、酸中毒→脑血管自主调节功能障碍：血压↑→血管破裂出血；血压↓→缺血性损伤脑组织代谢改变缺氧脑组织无氧酵解↑组织中乳酸堆积能量产生↓↓能量衰竭钠钾泵功能不足Ca2+通道开启异常氧自由基损伤兴奋性氨基酸的神经毒性发病机制3细胞膜上钠钾泵功能不足细胞膜上钠钾泵功能不足Na+、水进入细胞内细胞源性脑水肿Ca2+通道开启异常Ca2+通道开启异常Ca2+内流脑细胞损伤受Ca2+调节的酶被激活磷脂酶激活蛋白酶激活脑细胞完整性及通透性破坏ATPADPAMP腺苷次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶Ca+蛋白水解酶O2次黄嘌呤氧化酶氧自由基损伤缺氧缺血再灌注尿酸+O2-Na+、Ca2+内流突触后谷氨酸受体激活突触间隙内谷氨酸↑突触前神经元释放兴奋性氨基酸-谷氨酸↑突触后谷氨酸回摄↓能量持续衰竭凋亡细胞水肿坏死兴奋性氨基酸的神经毒性突触超微结构脑水肿早期主要的病理改变选择性神经元死亡及梗死（多见于足月儿）部位脑皮质（呈层状坏死）、海马、基底节、丘脑、脑干和小脑半球后期软化、多囊性变或瘢痕形成病理学改变出血脑室、原发性蛛网膜下腔、脑实质出血早产儿脑室周围白质软化（PVL）脑室周围室管膜下-脑室内出血（PVH-IVH）病变范围和分布取决于脑成熟度、严重程度及持续时间脑室周围白质软化（PVL）6667临床表现取决于缺氧持续时间和严重程度根据意识、肌张力、原始反射改变、有无惊厥、病程及预后等，分为轻、中、重三度意识过度兴奋嗜睡、迟钝昏迷肌张力正常减低松软原始反射拥抱反射稍活跃减弱消失吸吮反射正常减弱消失惊厥无常有频繁发作中枢性呼吸衰竭无无或轻常有瞳孔改变无无或缩小不对称或扩大EEG正常低电压，可有痫样放电爆发抑制，等电位病程及预后兴奋症状在24小症状在多在14天内病死率高，多在时内最明显，3天消失，数周内死亡，内渐消失，预后好可能有后遗症症状可持续数周，后遗症可能性大分度轻度中度重度HIE临床分度辅助检查血清肌酸磷酸激酶同工酶神经元特异性烯醇化酶腰穿B超CT扫描（MRI）核磁共振成像，弥散加权共振（DWI）脑电图中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的足月儿HIE诊断标准诊断有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现（胎心100次，持续5min以上和(或)羊水Ⅲ度污染），或在分娩过程中有明显窒息史出生时有重度窒息，指Apgar评分1min≤3分,并延续至5min时仍≤5分；或出生时脐动脉血气pH≤7足月儿HIE诊断标准出生后不久出现神经系统症状，并持续24h以上排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤确诊同时具备以上4条拟诊病例第4条暂不能确定者目前尚无早产儿HIE诊断标准！五、治疗㈠三支持1.维持良好通气2.维持脑和全身的良好灌注3.维持血糖正常高值㈡三对症1控制惊厥苯巴比妥钠(首选)，安定2降颅压：限液。甘露醇、速尿3消除脑干症状：呼吸节律异常、瞳孔改变，纳洛酮支持治疗中心维持良好的通气功能关键措施维持脑和全身良好的血液灌维持血糖正常高值（4.16～5.55mmol/L，75～100mg/dl）治疗1维持良好的通气功能—支持疗法的中心保持PaO260～80mmHgPaCO2和pH在正常范围避免PaO2过高或PaCO2过低支持治疗1维持脑和全身良好的血液灌注—支持疗法的关键措施避免脑灌注过低或过高低血压可用多巴胺，从小剂量开始可同时加用多巴酚丁胺支持治疗2维持血糖在正常高值—保持神经细胞代谢所需能源输糖速率通常为6～8mg／(kg·min)监测血糖根据血糖值调整输糖速率支持治疗3控制惊厥苯巴比妥首选负荷量20mg/kg，15～30分钟静脉滴入若不能控制惊厥→1小时后加10mg/kg12～24小时后给维持量，每日3～5mg/kg苯妥英钠肝功能不良者用安定顽固性抽搐者加用每次0.1～0.3mg/kg，静脉滴注水合氯醛50mg/kg灌肠治疗2治疗脑水肿控制液体量每日液体总量不超过60～80mL/kg颅内压增高首选呋塞米每次1mg/kg严重者用甘露醇每次0.25～0.5g/kg，静注每4～6小时1次，连用3～5天一般不主张用糖皮质激素治疗3治疗进展1.亚低温治疗2氧自由基抑制剂和清除剂①环氧化酶抑制剂：消炎痛②黄嘌呤氧化物抑制剂：羟吡唑嘧啶③复方丹参3保护脑细胞，促进脑细胞代谢胞二磷胆碱4高压氧治疗（有争议）新生儿期后治疗病情稳定智能体能康复训练促进脑功能恢复减少后遗症治疗4与病情严重程度、抢救是否正确及时有关预后病情严重惊厥、意识障碍、脑干症状持续时间超过1周血清CPK-BB脑电图持续异常者预后差！运动，智力障碍癫痫等后遗症积极推广新法复苏防止围生期窒息预防思考题HIE的临床分度？HIE的诊断依据是什么？HIE治疗中的三项支持和三项对症治疗是什么？新生儿颅内出血Intracranialhemorrhageofthenewborn病因和发病机制早产缺氧窒息外伤(以产伤为主)其他早产32W早产儿胚胎生发基质未成熟毛细血管网血管壁仅有一层内皮细胞缺少胶原和弹力纤维支撑缺氧出血小脑软脑膜下颗粒层脑室周围室管膜下小静脉系统易发生血流动力学变化血管壁破裂室管膜下出血脑室周围白质出血脑室出血血液外渗毛细血管破裂穿破室管膜动脉压呈“U”字形走向汇于Galen静脉胚胎生发层基质示意图（水平面）尾状核头部尾状核尾部内囊丘脑侧脑室前角侧脑室后角胚胎生发层基质缺氧窒息窒息缺氧血管内压增加低氧血症、高碳酸血症脑内毛细血管缺血性损伤出血脑内毛细血管破裂出血动脉压压力被