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中药、天然药物新药注册第X类资料项目编号：31-1#第四部分临床试验资料临床研究者手册（X期）试验名称：以安慰剂为对照，评价X胶囊治疗骨折(气滞血瘀证)有效性和安全性的随机、双盲、多中心平行对照临床研究受试药物通用名：X胶囊临床试验批件号：XXX试验负责单位：XXX研究负责人：XXX主任医师药品注册申请人1：XXXX有限公司（盖章）地址：XXXX邮编：XXX注册申请人联系人：XXX电话：XXX药品注册申请人2：XXX地址：XXX邮编：XXX注册申请人联系人：XXX电话：XXX伸筋接骨胶囊Ⅱ期临床试验研究者手册临床研究批件：2004L05090第i页目录保密声明.....................................................................1引言.........................................................................2一、临床试验背景概述.........................................................2二、处方.....................................................................2三、功能与主治...............................................................2四、处方依据.................................................................2五、方解.....................................................................3六、药效学研究...............................................................3七、毒理学研究...............................................................4附件1：XXXⅡ期临床试验工作流程图............................................5伸筋接骨胶囊Ⅱ期临床试验研究者手册临床研究批件：2004L05090第1页保密声明本项研究是由XXX有限公司申办，作为每一名临床试验的研究者及参与者、监查员等相关人员，将对本次试验的所有相关情况对无关人员保密。伸筋接骨胶囊Ⅱ期临床试验研究者手册临床研究批件：2004L05090第2页引言XXX是根据多年治疗骨折的经验处方，由XXX研制的中药X类制剂，主要由骨碎补、续断、方海、当归等组成，具有益肾壮骨、祛瘀生新、消肿定痛、伸筋接骨之功用，用于促进骨折复位后的愈合。其药效学研究结果证实，本品具有加快骨折部位血肿吸收，促进骨细胞生长，加快骨痂形成，使骨折愈合时间缩短的作用。急慢性毒理试验均未发现明显的毒副作用。为进行该药的临床试验，特制定本手册。一、临床试验背景概述骨折是临床常见多发病，可导致肌体局部肿胀、疼痛、畸形、活动障碍等，严重影响人们的健康。如何加速骨折愈合一直是医学界共同关注的重大课题之一，而骨折愈合是机体对创伤修复的复杂过程，影响骨折愈合的因素众多。中医药促进骨折愈合是中医骨伤科研究的重要内容，根据中医理论体系和现代科技成果，人们采用各种不同实验手段和方法，不同角度进行了深入研究，并取得了比较可靠的结论，显示了中医药促进骨折愈合的优势。近年来研究的主要成果有中药改善骨折部位的血液供应，促进局部血肿的吸收与机化促进骨折部位骨基质钙盐沉积；提高骨痂的质量及生物力学性能；提高微量元素含量等。二、处方骨碎补Xg续断Xg方海Xg当归Xg血竭Xg乳香（制）Xg没药（制）Xg土鳖虫Xg儿茶Xg自然铜（煅）Xg三、功能与主治功能：益肾壮骨、祛瘀生新、消肿定痛、伸筋接骨，用于促进骨折复位后的愈合。四、处方依据早在《周礼·天宫》记载了“折疡”，汉·马王堆出土的医籍也记载了“折伸筋接骨胶囊Ⅱ期临床试验研究者手册临床研究批件：2004L05090第3页骨”，中医在防治骨折方面积累了丰富的临床经验，“内外兼治”作为骨折治疗的原则之一，一贯是中医临床医疗的宗旨，根据我们的了解，经典古医籍中有多种与我们处方接近的接骨续筋成方，而我们的处方是其集大成者。根据现代文献报道，骨折愈合的关键在于骨痂的产生和快速增值，再其增值过程中，一方面要通过机能性刺激使成骨细胞更趋活跃，另一方面是源源不断地补充骨质生长所必须的蛋白质及微量元素等。研究表明，骨碎补，续断，具有强有力的补肾作用，通过补肾达到调节免疫，刺激细胞活性增强的作用。土鳖虫、方海均为历来接骨续筋的圣药，尤其是我们方中最独特的方海，早在《本草纲目》即记载其入药，能坠生胎，下死胎，辟邪魅，专治跌打损伤等。经科学检测，每100g蟹肉中，含蛋白质14g、脂肪2.6、碳水化合物0.7、灰分2.8g，钙141mg，磷191mg，铁8mg、维生素A320国际单位，维生素B10.01mg、维生素B20.51mg、烟酸2.1mg，尚含10余种蟹红素、蟹黄素、甲壳素，而这些成份均为骨痂增值所急需，一经摄入，即可对骨折愈合提速产生很大影响。五、方解处方用骨碎补、方海、土鳖虫、续断为君，骨碎补、续断性味苦温，入肝肾经，且强壮筋骨，同从肾水以培骨；方海、土鳖虫性味咸寒，同从破瘀通络以接骨，四味一体，功能攻补兼施，强肾接骨。功用乳香、没药、血竭为臣，乳香、没药皆为辛、苦、温之品，行气活血，舒筋止痛，消肿生肌；血竭性味甘、咸、平，亦具行瘀止血止痛之功，共同助君加强活血消肿止痛，极有利于伸筋接骨。再以当归、自然铜为佐药，当归性甘、辛、温，补血活血；自然铜性味辛平，散瘀止止痛，接骨续筋，二者为佐，共辅君臣。更遣儿茶为使药，因儿茶性味苦、涩、凉，尤擅理伤敛损，引导诸药直达病所。全方具有益肾壮骨，祛瘀生新、消肿定痛、伸筋接骨之功效，用于促进骨折复位后的愈合。六、药效学研究主要药效学试验表明：XX胶囊可以加快骨折动物骨矿沉积速率、提高骨密度，促进骨生长，加快骨折损伤处迅速修复，加快骨折愈合。组织形态学结果显示，给药组对骨损伤的修复与模型组比较，骨骼愈合速度快，修复情况好，但对骨折模型血清碱性磷酸酶、磷及钙无影响，XX胶囊对骨折过程中炎性渗出及纤维组织增生无抑制作用，但可缓解由于炎症因子所致的疼痛反应。且能提高骨折处的骨密度，促进骨骼愈合，抑制血小板聚集，降低血粘度，改善局部血液供应。伸筋接骨胶囊Ⅱ期临床试验研究者手册临床研究批件：2004L05090第4页七、毒理学研究急性毒性试验表明：XX胶囊按照最高浓度0.46g内容物/mi（1.2144g生药/ml）及小鼠最大灌胃容量0.35ml/10g，一次给予小鼠后，7天内小鼠无一死亡，未出现中毒症状，无法测出LD50，故对XX胶囊进行最大耐受量测定，按最高浓度0.46g内容物/mi（1.2144g生药/ml）及小鼠最大灌胃容量0.35ml/10g，一日两次给药，测得小鼠最大耐受量为85g生药/kg，按70kg临床人用药量计算，相当于人用量的561.4倍。长期毒性试验表明：以XX胶囊低（1.15g/kg,相当于3.04g生药/kg）、中(2.29g/kg，相当于6.058生药/kg）、高(4.58g/kg，相当于12.1g生药/kg）三个剂量组，其中低、中、高剂量组分别为临床用药剂量的20、40及80倍，正常对照给予等容量的蒸馏水，试验周期为三个月，给药途径为灌胃。结果在给药三个月及停药两周后，各组大鼠行为活动、毛发均正常，各组大鼠体重也均稳定增长，进食量也无明显差异。给药三个月后，血液学检查了红细胞计数，血红蛋白，白细胞（淋巴细胞、单核细胞）计数百分比、血小板计数，结果仅见大剂量组中剂量组WBC、LY和Mon降低，小剂量组Mon降低，其他指标无异常；生化监查了丙氨酸氨基转移酶，天门冬氨酸氨基转移酶，碱性磷酸酶，总胆红素，总蛋白，白蛋白，总胆固醇、尿素氮、肌酐、血糖、球蛋白、白球比等多项指标，结果仅见给药组TC增高，停药两周后，仅见大、中剂量组RBC降低，其它各项血常规指标和正常组比较没有异常变化；生化指标仅见大剂量组Glu降低，其它生化指标均恢复正常。病理学检查了心、肝、脾、肺、肾、脑、甲状腺、胸腺、肾上腺、胃、附睾、十二指肠、子宫及卵巢、膀胱、胸骨、股骨等17种主要脏器和腺体，结果未显示XX胶囊所致的各种实质细胞变性坏死，间质血管扩张、充血，炎细胞浸润等病理变化，所检脏器的组织病理学改变与正常组之间无差别。伸筋接骨胶囊Ⅱ期临床试验研究者手册临床研究批件：2004L05090第5页附件1：XX胶囊Ⅱ期临床试验工作流程图阶段筛选入组期治疗期试验期间工作访视第1次就诊第2次就诊第3次就诊第4次就诊第5次就诊时间用药前1周末2周末3周末4周末+3天签署知情同意书√采集基本病史√填写一般资料√骨折愈合情况检查√√√√√中医证候评分√√√√√血、尿、大便常规、√√肝功能(ALT)√√肾功能（BUNCr）√√血磷、血钙√√碱性磷酸酶√√X线摄片√√√√√心电图√√记录合并用药√√√√√入组审核√随机分组√分发药物√√√√记录不良反应√√√√疗效性评价√安全性评价√试验病例完成后工作研究负责人审核病案试验病例完成观察后2天内将病案等资料交研究负责人审核监查员审核病案监查员定期监查，包括审核病案等记录病案录入数据库统计单位负责病案返还、归档统计单位和申办单位负责返还病案，各研究单位负责归档