3第三章抗原

1第二章抗原（antigen，Ag）1.概念能与T细胞、B细胞的TCR或BCR结合，促使其增殖、分化，产生抗体或致敏淋巴细胞;并与之结合，进而发挥免疫效应的物质，即抗原(antigen,Ag)。2.特性1)免疫原性(immunogenicity)：刺激机体产生免疫应答的特性，诱导产生抗体或致敏淋巴细胞的能力。2)抗原性(antigenicity)：与相应的抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的能力。(二)半抗原(hapten)和载体(carrier)完全抗原同时具有免疫原性和反应原性的物质。半抗原仅具有反应原性而无免疫原性的物质。载体与半抗原结合而赋予其免疫原性的物质。(三)耐受原(tolerogen)和变应原(allergen)能诱导机体对该抗原表现为特异性的负免疫应答的抗原为耐受原;能引起病理性的免疫应答的抗原为变应原。第一节抗原的异物性与特异性一、异物性1.抗原与自身成分相异。（异种物质、同种异体物质）2.未与宿主胚胎期免疫细胞接触过的自身物质。（隔绝的自身成分）二、特异性表位或抗原决定簇是指存在于抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团。其性质、数量和空间构象决定了抗原的特异性。表位是免疫细胞识别的标志及免疫反应具有特异性的物质基础。抗原结合价能和相应抗体结合的功能性表位的数目。半抗原为单价，天然抗原为多价。载体(Carrier，C)：大分子，Pro.等半抗原(Hapten，H)：H1、H2、H3……完全抗原(Ag)=C+nH2.表位种类(1)构象表位（决定簇）①序列上不相连的多肽或多糖，由空间构象形成的；②一般位于抗原分子的表面。③易被相应的淋巴细胞识别，启动免疫应答，称为功能性表位。（2）顺序表位（决定簇）①一段顺序相连的氨基酸序列，又称线性决定簇；②多存在于抗原分子的内部。③一般不能引起免疫应答，称为隐蔽性表位。T细胞表位与B细胞表位实验：BSA免疫动物抗BSA抗体针对BSA的效应淋巴细胞天然BSA结合抗BSA的抗体刺激T细胞增殖加热变性BSA不结合抗BSA抗体刺激T细胞增殖表明BSA中含有两类不同性质的表位，分别称为T细胞表位和B细胞表位。1.B细胞表位①构象决定簇或顺序决定簇；②一般存在于抗原分子表面或转折处，呈三级结构。③可直接与B细胞抗原受体（BCR）结合，被B细胞识别。22.T细胞表位①顺序决定簇；②存在抗原分子的任何部位；③需经抗原递呈细胞（APC）加工处理，并与其MHCⅡ类分子结合后，才能与T细胞抗原受体（TCR）结合，被T细胞识别。T细胞和B细胞抗原表位的特性的比较影响抗原特异性的因素*抗原特异性是由抗原决定簇所决定，而非由整个抗原分子决定；*抗原决定簇的空间位置很重要；*抗原结构的旋光度也与抗原特异性有关抗原与抗体结合的特异性1.含有不同化学基团的复合抗原只能与相应抗体特异性结合。2.同种化学基团由于连接位置不同，所获得抗体也只能与相应抗原发生结合反应。3.同种化学基团的空间构象不同，特异性亦不同。单独应用半抗原不能诱导机体产生抗体，只有将半抗原与载体蛋白结合后，才能诱导机体产生抗半抗原抗体，为什么单独用半抗原不能产生抗体，载体在抗体产生中发挥什么作用？在免疫应答中，B细胞识别半抗原，并递呈载体表位给T细胞，T细胞识别载体表位，并以此将T、B细胞连接起来，T细胞才能激活B细胞产生特异性免疫应答。载体不是单纯起运载半抗原的作用，而是具有载体特异性，因此一个完全抗原分子，必须具有载体决定簇和半抗原决定簇。共同抗原和交叉反应共同抗原：两种不同的物质间有相同或相似的表位（抗原决定簇），称为共同抗原。交叉反应：抗体与具有相同或相似表位的其他抗原之间的反应，称交叉反应。3第二节影响抗原诱导免疫应答的因素一、理化性质(一)化学性质天然抗原多为大分子有机物。一般蛋白质是良好的抗原。多糖及多肽也具有一定的免疫原性。（二）分子量大小要求分子量一般在10kD以上。（三）化学结构的复杂性必须有较复杂的化学组成和特殊的化学基团（要含有大量的芳香族氨基酸）。（四）物理状态聚合状态的蛋白质较其单体免疫原性强，颗粒性抗原强于可溶性抗原。（五）分子构象和易接近性分子构象是指抗原分子中一些特殊化学基团的立体构象。易接近性是指抗原表面这些特殊的化学基团与淋巴细胞表面相应受体相互接触的难易程度。易接近性常与这些化学基团在抗原分子中分布的部位有关。二、机体因素遗传、年龄、生理状态、个体差异等因素有关。三、抗原进入机体的方式抗原进入机体的数量、途径、两次免疫的时间间隔、次数以及免疫佐剂类型等都影响机体对抗原的应答。抗原的种类1.根据抗原的来源分类：一.天然抗原（1）细胞、细菌和病毒（2）蛋白质类抗原（3）糖类抗原（4）脂类抗原（5）核酸抗原二.人工抗原即经过人工化学改造的天然抗原。三.合成抗原是化学合成的分子。其它分类方法：2.根据抗原与机体亲缘关系分类*异种抗原（xenogenicAg）*同种异型抗原（allogeneicAg）：如ABO血型抗原、HLA抗原。*自身抗原（autoantigen）*异嗜性抗原（又称Forssman抗原）：存在于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原。独特型抗原（idiotypicantigen）：TCR、BCR或Ig的V区所具有的独特的氨基酸顺序和空间构型，可诱导自体产生相应的特异性抗体，这些独特的氨基酸序列所组成的抗原表位称为独特型（idiotype，Id）。3.根据产生抗体是否需要Th细胞辅助分类*胸腺依赖性抗原（thymusdependentantigen,TD-Ag）：由B细胞表位（半抗原）和T细胞表位（载体）组成，绝大多数蛋白质抗原属此类。*胸腺非依赖性抗原（thymusindependentantigen,TI-Ag）：由多个重复B细胞表位组成，可分为TI-1Ag和TI-2Ag。TD抗原和TI抗原的异同诱导婴幼儿免疫耐受刺激无胸腺小鼠产生抗体无T细胞的免疫应答激活T细胞多克隆B细胞激活对重复序列的需要抗原举例TD抗原TI-1抗原TI-2抗原++--++-+++---+---+白喉毒素、病毒血凝素、PPD等细菌多糖、多聚蛋白、百日咳杆菌、LPS等肺炎球菌脂多糖、沙门氏多聚鞭毛聚糖等44.依据抗原是否在抗原提呈细胞内合成*外源性抗原（exogenousantigen）指非APC自身所产生的抗原。*内源性抗原（endogenousantigen）指免疫效应细胞的靶细胞自身所产生的抗原。非特异性免疫刺激剂一、超抗原（superantigen，SAg）1.概念：一类可直接结合抗原受体，只需极低浓度即可激活2%～20%T细胞克隆，并诱导强烈免疫应答的物质，即超抗原。SAg所诱导的T细胞应答，其效应并非针对超抗原本身，而是通过分泌大量的细胞因子而参与某些病理生理过程的发生和发展。SAg为多克隆激活剂。2.种类①外源性超抗原（病毒性）:小鼠乳腺肿瘤病毒；人类免疫缺陷病毒②内源性超抗原（细菌外毒素）:金黄色葡萄球菌肠毒素；链球菌产生的致热性外毒素近年亦发现：①T细胞超抗原②B细胞超抗原3.作用特点（1）无需抗原加工与提呈，可直接与MHCⅡ类分子非多态区外侧结合。（2）仅与TCRVβ片段结合，形成TCRVβ-超抗原-MHCⅡ类分子复合物。（3）T细胞对超抗原的识别不受MHC限制,可选择性结合、活化具有同一vβ簇的多克隆T细胞，故其作用亦无严格的抗原特异性。（4）诱导的T细胞应答是通过分泌大量细胞因子而参与某些病理生理过程的发生与发展。超抗原与普通抗原比较特点普通抗原超抗原物质属性蛋白质、多糖细菌外毒素、逆转录病毒蛋白应答特点须被APC处理无须被处理然后被T细胞识别直接刺激T细胞反应细胞B细胞、T细胞CD4+T细胞T细胞反应频率1/106～1041/20～1/5与MHC结合部位肽结合槽非多态区与TCR结合部位α链V、J区-β链V、D、J区β链V区MHC限制性+-APC存在++4.生物学意义SAg对免疫系统有很大的影响,包括急性和长期效应。急性效应包括食物中毒和中毒性休克综合征。长期效应包括自身免疫性疾病(例如多发性硬化)和免疫缺陷(例如HIV相关的疾病)。（1）毒性作用与诱导炎症反应:金葡菌的外毒素能刺激大量T细胞激活产生各种细胞因子，后者的生物学效应是引起中毒性休克。(2)自身免疫病：超抗原的强大刺激作用可激活体内自身反应性T细胞，从而诱发某些自身免疫病。(3)免疫抑制，诱导T细胞耐受：在胸腺内发育的T细胞如与超抗原结合，可诱发其程序性死亡，导致克隆排除。二、丝裂原（mitogen,有丝分裂原）与淋巴细胞表面的相应受体结合，刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞和有丝分裂，非特异性地刺激多克隆的淋巴细胞活化，是一种非特异性的淋巴细胞多克隆激活剂。如植物血凝素、刀豆蛋白A、细菌脂多糖和葡萄球菌蛋白A等。T/B细胞表面都表达多种丝裂原受体，均可对丝裂原刺激产生增殖反应。可用于体外机体免疫功能的检测。5三、佐剂（adjuvant）是一种非特异性免疫增强剂，预先或同抗原一齐注射到机体，能增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型。一、种类1.无机佐剂氢氧化铝、明矾2.生物佐剂微生物极其代谢产物3.合成佐剂多聚肌苷酸、胞苷酸4.弗氏佐剂不完全弗氏佐剂(IFA)、完全弗氏佐剂(CFA)5.新型佐剂纳米颗粒等弗氏佐剂（Freundadjuvant）是目前最常用于动物实验的佐剂，它是将抗原水溶液与油剂（石蜡油或植物油）等量混合，再加乳化剂（羊毛脂或吐温80）制成油包水抗原乳剂，称之为不完全弗氏佐剂。如在不完全佐剂中加入分枝杆菌（如灭活卡介苗）则称为完全弗氏佐剂。二、机制①它可能增加抗原的表面面积，易为巨噬细胞所吞噬，增强其对抗原的处理及提呈能力。②延长抗原在体内的存留期，增加与免疫细胞接触的机遇；③诱发抗原注射部位及其局部淋巴结的炎症反应，有利于刺激淋巴细胞的增殖作用，从而增强机体的免疫应答。CFA是Th1亚型细胞强有力的激活剂，能引起迟发型超敏反应，又可以促进细胞免疫，促进对移植物的排斥及肿瘤免疫，但其副作用较大，有人认为它可能有致癌作用，不能用于临床医学。而IFA仅能刺激体液免疫。医学上重要的抗原物质一、病原微生物及其代谢产物各种病原微生物的化学组成复杂，是含有多种抗原决定簇的复合物。细菌的代谢产物有些也是良好的抗原，如细菌外毒素。二、动物免疫血清三、异嗜性抗原（Forssman抗原）概念：是一类与种属特异性无关，存在于不同种系生物间的共同抗原。如：溶血性链球菌的多糖抗原或蛋白质抗原与人的心肌、心瓣膜或肾小球基底膜之间；大肠杆菌O14型的脂多糖与人的结肠粘膜之间；肺炎支原体与链球菌MG株之间等。四、同种异型抗原红细胞抗原（ABO血型系统、RH血型系统）、白细胞抗原、免疫球蛋白的抗原性五、自身抗原能引起自体发生免疫应答的自身成分称为自身抗原。六、肿瘤抗原细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。可分为肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。要求掌握抗原的概念、特性掌握概念：半抗原、完全抗原、抗原表位、、B细胞表位、免疫原性、免疫反应性、TD-Ag、TI-Ag、交叉反应、共同抗原、异嗜性抗原、超抗原、佐剂、丝裂原掌握影响抗原分子免疫原性的因素；掌握T与B细胞表位、TD-Ag与TI-Ag比较；熟悉超抗原、普通抗原、丝裂原的异同点6