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第三章连锁遗传分析与染色体作图教学基本要求：1．了解性别决定的类型，掌握伴性遗传、限性遗传和从性遗传的概念、特点及相互关系。2．掌握连锁与交换的原理，重组值、交换值、染色体干涉和并发率的概念及计算方法，特别是通过三点测交绘制连锁图的方法。3．掌握以链孢霉为代表的真菌类生物的连锁分析特点、四分子分析、染色单体干扰等概念，掌握着丝粒作图和重组作图的原理和方法。4．了解人类基因的连锁分析的特点，了解人类基因定位、染色体作图和物理作图的原理，掌握用体细胞遗传学方法制基因定位的方法。授课时数:12学时摩尔根(T.H.Morgan，1866～1945，美国实验胚胎学家)于1910年左右，和他的学生及同事一起用果蝇进行遗传学研究，(1)不仅证实了孟德尔遗传规律；(2)而且确定了基因是染色体上的分散单位，并以直线方式排列在染色体上，首次将果蝇的白眼基因定位在X染色体上；(3)提出了连锁交换规律，以及结合细胞学的成果，创立了以染色体遗传为核心的细胞遗传学(Cytogenetics)1933年获诺贝尔奖。第一节性染色体与性别决定雌雄性别是生物界最普遍、最引人注意的现象之一。高等动物，雌雄性间差别明显(第一性征和第二性征)；植物表现在花器上，低等生物表现在生理差异上。性别现象是一个很复杂的现象。各种两性生物中，雌雄个体的比数大都是1∶1，这是典型的测交比数。这就意味着某一性别是纯合体，某一性别是杂合体。Mcclung，C.E.(1901)在直翅目昆虫中首次发现性染色体后，就自然地把性别决定与性染色体联系起来。一、性染色体体细胞中有一对染色体的形状相互间往往不同，从而形成配子时，一部分配子中有一条染色体往往跟另一部分配子中它的同源染色体在形态上有所不同。这对形态上互不相同的染色体，跟性别决定直接有关，因之称为性染色体(sex-chromosomes)，性染色体以外的染色体称为常染色体(autosomes)人类体细胞中有23对染色体，在男人体细胞中，这对性染色体在形态、结构和大小上具有明显的差别，大的一条叫X染色体，小的一条叫Y染色体；女性是一对X染色体。X、Y染色体有同源部分和非同源部分，Y染色体上的基因数目很少，一般X染色体上的基因在Y染色体上没有等位基因。(图示)。性别决定与(1)性染色体的差别(2)受精与否(3)环境(4)基因有关。二、性染色体决定性别及类型1、XY型性决定雄的是异配性别(heterogametic-sex)产生两种类型的配子。雌的是同配性别(homogametic-sex)，只产生一种配子。哺乳类都属于XY型。(1)X染色体和Y染色体在人类性别决定中的作用是不等的。Y染色体的短臂上有一个“睾丸决定”基因。从而具有决定男性的强烈作用。而X染色体似乎不起作用。合子中只要有Y就发育成男性。XO为女性。(2)植物中，雌雄异株的女娄菜，Y染色体携带决定雄性的基因，具有决定雄株的作用。Weastergand(1948)，通过染色体缺失观察，Y染色体上有4个不同作用的性别决定区段。Ⅰ为雌性抑制区，缺失时植株是两性的。Ⅱ促进雄性发育区，缺失时为雌性。Ⅲ雄性可育区，缺失时，雄性不育。Ⅳ与X的同源区。ⅤX的主要部分，决定雌株的基因大部分在X上，也有一些有常染色体上。(3)果蝇的Y在性别决定中失去了作用，Y上没有决定性别的基因。X是雌性的决定者。XO为雄性。蝗虫:无Y染色体，XO型为雄。2、ZW型性决定雌性为异配性别，雄的为同配性别。在鳞翅目昆虫、两栖类、爬行类、鸟类中较为普遍。决定雌蚕的根本原因在于W染色体，缺W，都是雄蚕，28对。3、XO型XO型:蝗虫、花椒、蟋蟀、蟑螂、直翅止昆虫。ZO型:无例。三、其他类型的性决定1、单倍体型性别决定(蜜蜂型)一些膜翅目昆虫，如蜜蜂、胡蜂、蚂蚁、黄蜂、小黄蜂。未受精卵发育成雄的单倍体(n≈16)。受精卵在营养充足时发育成雌的。二倍体(2n=32)雄蜂(n=16)在婚配飞行中与蜂王交配，蜂皇得到足够一生需要的精子(可用上4、5年)。她的每一窝卵中，少数是不受精的。单倍体雄蜂形成精子:第一次分裂时出现单极纺缍体，仅在细胞一极挤出一个无核的细胞质芽体，不发生染色体减数，第二次分裂，则按正常方式进行，实质上相当于一次有丝分裂，一个精母细胞产生两个精子。也有书上认为:一次有丝分裂形成两个子细胞，一个退化，另一个产生精子。2、环境决定性别海生蠕虫后螠。♀cm、♂1/500寄生在雌虫的子宫里。(图示)(2)从♀吻上取下，离开♀继续发育→间性。(雄性程度是由它在♀吻上停留时间决定的)。(3)据说雌虫吻上有一种激素似的化学物质，有力地影响性别分化。(4)一种海蜗牛，性别也是这样决定的。3、基因决定性别(有单基因、多基因、复等位基因)。玉米:雌雄同株。雄花为圆锥花序，雌花为穗状花序。(1)显性基因Ba.决定叶腋雌花的有无。(2)显性基因Ts.决定预端雄，ts决定顶端雌花。(3)babatsts为双隐性雌株。(4)图示:♀babatsts×♂babaTsts↓雌株∶雄株1∶1(5)ts基因所在的染色体就象“性染色体”。暗示我们，植物进化过程中性的分化可能有与此类似的情况。四、性别与常染色体果蝇的Y在性别决定中失去了作用，Y上没有决定性别的基因。X是雌性的决定者。XO为雄性。果蝇的性别决定是取决于X染色体数目和常染色体倍数之比。X/A性指数。图示X/A=1/2=0.5雄性。X/A=1→雌性X/A介于0.5～1之间→雌雄间性。(不育)这种性别决定是因为决定雌性的多个基因是分散存在于X染色体上，而决定雄性的基因并不是在果蝇的Y染色体上，而是分散在各个常染色体上，因此，果蝇的性别决定取决于X染色体上决定雌性的基因与常染色体上决定雄性的基因之间的平衡——性别决定的基因平衡理论。雌雄嵌合体为基因平衡理论提供了直接证据。图示。所谓雌雄嵌合体(gynandromorph)是指在雌雄异体的生物中，雌雄性同时出现在同一个体上的现象，即一个个体一半或一部分是雌性，另一半或另一部分是雄性。原因:XX在有丝分裂中某细胞丢失一条X染色体XO是雄性，XXY是雌性。只是XO是不育的，所以Y染色体虽然不影响果蝇的性别决定，但对果蝇的育性是有用的，因为Y染色体上含有精子形成所必须的基因。第二节性别分化与性别畸形人类性别主要是由性染色体决定的，但是对于性别的分化，特别对于那些明显的第二性征的发育，激素在其中起着重要的作用。一、人类性别决定1、人类性别差异——第一性征和第二性征（图示）2、Y染色体上的睾丸决定基因（1）位于Y染色体短臂拟常染色体端约35Kb的区域（2）35Kb的区域中的SRY基因(sex-determiningregionoftheY)，223个氨基酸组成的多肽，转录因子。证明1：从人体DNA文库中筛选出对Y专一的DNA序列作探针，同XX男性，XY女性进行分子杂交；证明2：人群中，XY，XX男性都有SRY基因；XX，XY女性都没有SRY基因；证明3：发现至少有两个基因的启动子序列里有SRY蛋白的结合位点，分别是抗苗勒氏因子基因和合成甾体有关的P450芳香酶基因。3、常染色体基因参与性别决定证据：人群中发现极罕见的XY，STY＋女性和XX，SRY－男性。推测：Z基因的存在（抑制睾丸的分化而促进卵巢的形成），SRY蛋白可以抑制Z基因或其产物的活性二、人类性别分化1、初级性决定和次级性决定（primarysexdeterminationandsecondarysexdetermination)前者指性腺的决定，后者指性腺以外的身体表型2、性别分化是受精卵在的基础下，进行雄性或雌性分化发育的过程，实质是胚胎发育的结果。人类性别主要是由性染色体决定的，但是对于性别的分化，特别对于那些明显的第二性征的发育，激素在其中起着重要的作用3、性别决定和分化的过程——HY抗原和性别分化。在胚胎发育的第一个月，胎儿并无两性分化，在形态上是中性的。胚胎时期的原始性腺由两部分组成，其中包括有原始卵巢组织和睾丸组织。此外，在中性胚胎中存有两条生殖导管。有性别已经分化了的正常个体中，两种性腺组织和导管只有其中一套发育，非雌即雄。图示人类的性别决定与一种叫H—Y抗原的物质有关，它是一种含有162个氨基酸的蛋白质，存在于雄性个体所有组织的细胞膜上，它能使处于中性状态的性原基分化发育成睾丸，如果没有这种抗原存在，原始性腺将发育成卵巢。（睾丸决定基因是HY抗原的结构基因）。以后的性别分化就依赖于雌、雄激素的作用。雄性激素睾丸酮由睾丸产生，(1)决定输精管、精囊腺、附睾的分化。(2)在5α—还原酶作用下产生二氢睾丸酮，决定前列腺和外处殖器的发育。(3)睾丸酮能否发挥作用还取决于靶细胞上是否含有雄性激素的受体。雌性激素由卵巢产生:促进女性内外玫殖器管的发育，维持正常月经。说明:(1)在一个个体中，无论男性还是女性，体内都有两种激素同时存在，只不过它们数量比例很悬殊罢了。任何一性别摘除生殖腺后，都会引起另一种性别的各种第二性征的发育。(2)如果H—Y基因在Y染色体上，H—Y抗原的产生就是一个Y连锁特征，如果它在其它染色体上，而Y染色体上的基因仅仅是调节基因，那么H—Y抗原的产生就是一个限性遗传的特征。换名句话说，女性也存在H—Y基因，只不过不表现罢了。三、基因与性别分化异常（畸形）1、睾丸女性化综合症（testicularfeminization）病症：患者的遗传组成是男性，体内有睾丸，能产生精子和分泌雄性激素，但外表却是一个典型的女人，具有女人典型的外阴和第二性征，无子宫和输卵管，盲端阴道，无月经，成年时，乳房发育良好，身条优美，腿长，甚至被雇用为模特。病因:XY型，X染色体上的基因，Tfm→tfm，不能产生雄性激素的受体。2、5α—还原酶基因突变。常染色体隐性遗传，不能将睾丸酮转化为二氢睾丸酮，病症：内生殖系统是雄性的（XY型，含有睾丸和睾丸酮），而外生殖系统不同程度地表现为雌性，有与女性相似的外阴甚至出现阴道。四、性染色体与性别畸形1、Klineflter综合症（睾丸退化症，原发性小睾丸症）病因:47，XXY；少数XXXY病症:外貌似男性，青春期以前表现不明显，青春期以后出现异常表型，小睾丸，不能产生精子，不育，身材瘦高，50%的患者出现乳房发育，体毛稀疏呈女性分布，低性欲，智力稍有欠缺（具体表现在读写能力上）。发病率1.3‰2、Turner氏综合症（卵巢退化症，X单体）病因:45，XO病症:这是一个比较温和的综合症，对生存没有威胁，但肯定具有发育障碍。患者外貌和内部生殖器管均象女性，身长比一般女性为矮，性激素缺乏，卵巢及第二性征（乳房）发育不良，无生殖细胞，不育；蹼颈、肘外翻、宽乳距，往往有先天性心脏病；关于智力问题，说法有争议，有人认为智力底下，特别实在数学和空间思维方面。发病率:1/2500～1/50003、XYY综合症病因:47，XYY病症:外貌男性，表型改变很微妙，身材较高，但肌肉较弱，性发育正常，有生育能力，皮肤多见痤疮，有的人智力较高，脾气暴躁，情绪不稳定，喜寻事斗殴，一部分人性行为违背常人准则—有犯罪心理和反社会行为，一些人称多出的这条Y染色体为“犯罪染色体”。发病率1/500～1/3000五、性染色体畸变的发生机制1、Turner氏综合症：通常是由父亲减数分裂不正常所制。提供X:男25%，女75%，Nance（1964，1972）推测可能是由于受精卵后期染色体偶然丢失所造成的。2、Klinefelter综合症：60%由母方提供XX，40%由父方提供XY（第一次减数分裂时，XY不分离）。3、XYY：父方精子形成时，第二次减数分裂Y—Y不分离。4、XO/XY嵌合体受精卵有丝分裂出现异常15%表现为女性；5%的人表现为男性；80%的人具有两性特征的阴阳人。大部分阴阳人有子宫，有一部分人表现为urner氏综合症。六、真阴阳人和假阴阳人1、真阴阳人:是同时具有卵巢组织和睾丸组织的人，真阴阳人可能有两种不完全的外生殖器，但常常是不同程度的男性化。由于卵巢和睾丸都发育不不全，真阴阳人是不育的。染色体或为XX或为XY，最初可能兼有XX，XY的细胞系。但经过一段时期发育，其中