肺癌脑转移治疗进展

NSCLC脑转移治疗进展：减与加浙江省肿瘤医院内科范云2016-10-29北京NSCLC脑转移的发生率•中枢神经系统(CNS)是NSCLC的常见转移部位，在NSCLC初诊患者中，脑转移发生率在10%左右，患者疾病进程中约25-40%会发生脑转移•EGFR突变肺腺癌患者更容易发生脑转移，有报道显示EGFR突变型与野生型患者脑转移发生率分别39.2%vs28.2%(p=0.038;HR1.4)•EGFR突变患者脑膜转移的发生率明显高于野生型患者（9.4%vs1.7%，P0.001)•TKI治疗后出现后脑转移的发生率更高•主要原因：生存期延长(诊断更早、治疗效果更好)•次要原因：药物的血脑屏障透过率TakanoT,etal.JClinOncol2008;26:5589-5595JThoracOncol.2014;9(2):195-9.Lungcancer,2016Jun;96:101JThoracOncol.2016Jul22.pii:S1556-0864(16)30626-8.NSCLC脑转移的治疗观念逐渐在转变1、脑转移的分类问题：•有无症状•是否有基因突变•EGFR突变还是ALK+？•TKI治疗前还是耐药后2、局部治疗方式的选择：•是否需要局部治疗？•SRSvsSRS+WBRT？3、药物治疗的发展：•TKI的疗效与选择•不同靶点的治疗差异4、脑转移的综合治疗：•局部治疗时机的选择•新药的研发•脑转移的预防？•新的预后模型？NSCLC脑转移瘤局部治疗方式回顾~90’WBRT临床分层90’~2009SRS/±WWBRT手术+W/S寡SRSWBRT多1.GasparL,etal..Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys37,745-751,1997。2.LeibelSATextbookofRadiationOncology,p293-323,1998.3.LiJ,etal.JClinOncol2007;25:1260-1266.4.AndrewsDW,etal.Lancet2004;363(9422):1665-1672.QUARTZ研究：III期随机对照研究全脑放疗（WBRT）vsDXM+支持治疗•2007-2014年，538例不适合手术或SRS的NSCLC脑转移患者随机入组OS生活质量QALYLancet2016;388:2004–14QUARTZ研究的亚组分析•年龄Lancet2016;388:2004–14年龄较轻PS≥70颅外控制预后评分良好SRS比较SRS+WBRT治疗NSCLC脑转移的随机对照研究•SRS+WBRT对比SRS，随机研究结果：•提高颅内病灶的局部控制率•未改善总生存N0574研究：比较SRS与SRS+WBRTJAMAJuly26,2016Volume316,Number4SRSSRS+WBRTP值3个月时的认知障碍(95%CI)63.5%(50.5,75.3)91.7%(80.0,97.7)0.0007认知测验SRS(%)SRS+WBRT(%)P值HVLT总记忆8.230.40.0043HVLT延迟记忆19.751.10.0009HVLT识别22.640.40.0585TMTA部分16.730.40.1063TMTB部分19.037.20.0677COWA1.918.60.0098凹槽拼板测验29.347.70.0656•神经心理测验量表：HVLT霍普金斯语词学习测验TMT连线测验，COWA词汇联想测验(语言流畅能力）对于1-3个脑转移患者（肺癌占比72%vs65%）：判断治疗3个月后SRS组患者的认知障碍是否少于SRS+WBRT组•SRS+WBRT的认知功能恶化更多，并持续到6个月77.8%vs.97.9%P=0.032N0574研究：比较SRS与SRS+WBRT•3、6和12个月的颅内病灶复发率(P.001)•SRS+WBRT：6.3%、11.6%、15.0%•SRS单独治疗：24.7%、35.3%、49.5%•中位生存时间：•SRS+WBRTvsSRS•7.4vs10.4个月（P=0.92）JAMAJuly26,2016Volume316,Number4NCCTGN0574研究：结论JAMAJuly26,2016Volume316,Number4•对于1-3个脑部转移灶患者：•SRS+WBRT不改善生存，•SRS+WBRT导致患者3个月时的认知功能下降，影响生活质量•对这些患者，单纯SRS是可行的治疗方法•SRS单独应用可能是一种可行的治疗策略SRSvsSRS+WBRT•辅助WBRT的“利”•提高颅脑病灶局控率，由70%到90%•减少新发脑转移灶发生率，从50%到30%•辅助WBRT的“弊”•没有延长总生存•影响认知功能•脑转移患者众多，全美每年约有40万初诊脑转移患者•SRS可有效治疗脑转移；但新的转移灶发生率高并且相当比例的经治转移灶会出现明显进展NSCLC脑转移局部治疗策略的选择•“谁”影响了患者认知功能，“WBRT”还是“肿瘤复发”？•不同的病情及个体有不同的选择•清晰理解WBRT的作用和风险(尤其是认知功能)，成为决定治疗决策时的重要因素•SRSvsSRS+WBRT？•SRSvsWBRT？•手术后患者：SRSvs观察？SRSvsWBRT？利弊NSCLC脑转移手术后放疗研究•NSCLC脑转移手术后，比较SRS与观察组（N=131）•SRS组与观察组的6个月的局控率分别为84%vs57%（P=0.011）•SRS组与观察组的OS均为17个月（P=0.37）•手术后SRS提高局控率，未改善OS•NSCLC脑转移手术后，比较WBRT与SRS（N=194）•无认知功能下降的生存：WBRT组与SRS组分别为2.8vs3.2个月（P0.0001，HR2.0）•6个月认知功能下降：WBRT组与SRS组分别为85.7%vs53.8%（P=0.0006）•6个月颅脑病灶局控率，WBRT组与SRS组分别为90%vs74%（P0.0001)2016ESMO血脑屏障与脑转移化疗脑转移瘤化疗的整体疗效差−单药化疗客观缓解率不到10%，中位OS4.5-7.7月−联合化疗客观缓解率约30%，中位OS4-8月脑转移瘤化疗效果不佳的原因−绝大部分的化疗药物在脑脊液中均不能达到有效的药物浓度−肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关−福莫司汀、替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障，对肺癌、乳腺癌脑转移不敏感周细胞内皮细胞星形胶质细胞基底膜主动外排运输亲脂性扩散NatRevCancer.2011;11(5):352-63脑转移瘤化疗的有效性取决于肿瘤本身对化疗的敏感程度EGFR-TKI在脑脊液中的浓度4.50%7%6.3%5.1%1%1.30%1.04%4.04%0%1%2%3%4%5%6%7%8%1.YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092;2.AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515;3.MasudaT,etal.CancerChemoPharm,2011,67:1465-1469;4.TogashiY,etal.JThoracOncol,2010,5:950-955;5.TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363;3.JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-20;6.WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract7608.7.FanYun.CancerChemotherPharmacol(2015)76:517–523.8.Lungcancer2016Jun;96:931.日本京都大学医学院2.美国田纳西州儿童医院3.日本仙台东北大学4.美国波士顿医院5.哈佛医学院6.北京协和医院7.浙江省肿瘤医院8.华西医院1.4%TKI治疗EGFR敏感突变NSCLC脑转移研究项目期别药物N治疗方法ORR(%)sPFS（月）OS（月）CTONG0803II厄洛替尼8/48单药100%/50%15.218.9日本II吉非替尼41单药87.8%14.521.9中国II埃克替尼10/20+WBRT90.0%12.022.0中国I埃克替尼15+WBRT80.0%18.9NRLux-Lung3&6III亚组阿法替尼81单药8.222.4•AnnOncol.2013Apr;24(4):993-9•T.luchi,etal.LungCancer,82(2013)282-287•FanYun.CancerChemotherPharmacol(2015)76:517–523•JThoracOncol,2016Mar;11(3):380-90•在有驱动基因的脑转移患者，如果患者无神经系统相关症状，有理由在放疗前考虑相应的靶向药物治疗EGFR突变脑转移患者的最佳治疗模式？EGFR突变的脑转移局部治疗TKITKI局部治疗TKI+局部治疗EGFRTKI与放疗的联合模式研究研究类别N治疗方式sPFS（月）POS（月）P中国回顾性116TKI7.90.5426.40.04951TKI+WBRT7.521.6MSKC回顾性15SRS640.00432WBRT+厄洛替尼240.04350.6263厄洛替尼1626耶鲁大学医学院回顾性16SRS37.90.0158.40.0117WBRT+厄洛替尼29.90.0917厄洛替尼10.619.4JiangT,etal.JThoracOncol.2016,26IntJRadiationOncolBiolPhys,2014,89(2),pp.322e329IntJRadiationOncolBiolPhys.2016Jun1;95(2):673-9目前EGFR突变脑转移研究中存在的问题•回顾性、小样本研究居多•治疗方式的定义比较模糊•研究结果不一致•SRS对比WBRT在生存上的作用有待进一步确定•对不同脑转移的人群缺乏分层研究•最佳的放疗时机仍有待确定•尚不清楚不同的EGFRTKIs在脑转移患者是否有疗效的差异•亟需大型随机III期随机对照研究BRAIN研究：比较WBRTvs埃克替尼•初治或二线伴有脑转移的NSCLC患者•基线病理标本EGFR敏感突变阳性•脑肿瘤实质转移•病灶≥3个且至少一个最大径≥1cm•年龄18-75岁•预期生存≥12周•ECOG0-1分埃克替尼WBRT埃克替尼根据不同进展情况分类治疗•结果将在201年WCLC全体大会揭晓新药进展：血脑屏障穿透率较高的EGFR抑制剂OsimertinibAZD3759结构嘧啶喹唑啉是否抑制T790M?YesNo剂量80mg已批准20-240mg测试中50-500mg血脑屏障透过率：临床前模型Kpuu，brain=0.391Kpuu，brain=1.33血脑屏障透过率：病例报道Kpuu，CSF=0.52Kpuu，CSF=1.04PresentedByPasiJanneat2016ASCOAnnualMeeting吉非替尼Kpuu，brain=0.021Kpuu=脑脊液/血浆游离药物浓度比值BLOOM研究设计•I期研究，评估AZD3759或奥希替尼在EGFR突变进展期NSCLC患者中的安全性、可耐受性、药代动力学、初步抗肿瘤疗效剂量扩展阶段软脑膜转移•未经EGFR-TKI治疗或因颅外稳定病灶曾EGFR-TKI治疗脑转移•未经EGFR-TKI治疗奥希替尼160mgQD•NSCLCLM曾EGFR-TKI治疗Cohort1：EGFRmNSCLCLM，有颅外稳定病灶，N=21（最新报告）Cohort2：T790M+NSCLCLM，无论是否有颅外稳定病灶，N=20（仍在入组）Presentedby:JamesYang.Abs9002ASCO2016.奥希替治疗LMCohort1：研究设计•研究目的：评估奥希替尼在EGFRmNSCLCLM中的安全性及可耐受性奥希替尼LMCohort1进展期或转移性EGFRmNSCLCCSF细胞学检查阳性