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1药剂学第一章药物与药学知识第一节药物与药物命名1.药物的来源与分类①化学合成药物：小分子无机或有机药物②来源于天然产物的化学药物：发酵方法得到的抗生素，半合成抗生素和半合成得到的天然药物③生物技术药物：重组蛋白质药物、抗体、细胞因子、寡核苷酸药物和疫苗2.常见的药物命名①通用名:也称国际非专利药品名称(INN).具有强制性和约束性,不可用作商标注册.也是药典中使用的名称.不是最终的药品②化学名③商品名:最终产品,注册和申请专利保护第二节药物剂型与制剂一、药物剂型与辅料1.剂型的分类按物质形态分类:①液体剂型②固体剂型③半固体剂型:软膏剂,糊剂,凝胶剂等液体剂型④气体剂型:气雾剂,部分吸入剂按给药途径分类:①经胃肠道给药剂型②非经胃肠道给药剂型:(1)注射给药(2)皮肤给药(3)口腔给药(4)鼻腔给药(5)肺部给药(6)眼部给药(7)直肠、阴道、尿道等部位的给药：灌肠、栓剂给药按分散系统分类:(1)真溶液型（2）胶体溶液型（3）乳剂型（4）混悬型（5）气体分散型（6）微粒分散型（7）固体分散型按制法分类：浸出制剂，无菌制剂等按作用时间分类：根据剂型作用快慢，分为速释、普通和缓控释制剂等2.药物剂型的重要性①可改变药物的作用性质②可调节药物的作用速度③可降低（或消除）药物不良反应④可产生靶向作用⑤可提高药物的稳定性⑥可影响疗效3.药用辅料作用①赋型②使制备过程顺利③提高药物的稳定性④提高药物的疗效⑤降低药物毒副作用⑥调节药物作用⑦增加病人用药的顺应性二、药物稳定性及药用有效期1药物制剂稳定性变化物理变化:①混悬剂中药物颗粒结块②结晶生长③乳剂的分层、破裂④胶体制剂的老化⑤片剂崩解度、溶出速度的改变化学变化:水解,氧化,还原,光解,异构化,聚合,脱羧生物变化:霉败2.药物的化学降解途径2水解①酯类（包括内酯）药物的水解：普鲁卡因,乙酰水杨酸②酰胺药物的水解：头孢菌素类、青霉素类、氯霉素、巴比妥类，对乙酰氨基酚，利多卡因氧化①)烯醇类：维生素C②酚类药物：水杨酸钠，左旋多巴，吗啡，肾上腺素③其他:磺胺嘧啶钠,氨基比林、安乃近,盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪异构化毛果芸香碱，左旋肾上腺素，维生素A,麦角新碱聚合氨苄西林浓的水溶液贮存过程中发生聚合脱羧对氨基水杨酸钠,普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸3.影响药物制剂稳定性因素处方因素外界因素PH值温度广义的酸碱催化:常用缓冲剂磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸櫞酸盐光线溶剂:采用介电常数(ε)低的为溶剂降低药物的分解的速度空气离子强度μ金属离子表面活性剂温度和水分辅料包装材料4.药物制剂稳定化的方法①控制温度②调节PH③改变溶剂④控制水分及湿度⑤遮光⑥驱逐氧气或充惰性气体:CO2、N2⑦加入抗氧剂或金属离子络合剂⑧其他方法：改进剂型或生产工艺(制成固体剂型、微囊或包合物,采用直接压片或包衣工艺)，制备稳定的衍生物，加入干燥剂或改善包装水溶性抗氧剂:焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠偏酸性药液亚硫酸钠、硫代硫酸钠偏碱性药液油溶性抗氧剂:2,6－二叔丁基对甲酚（BHT）、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚（BHA）5.药物稳定性实验方法①影响因素试验：（强化试验）是在比加速试验更激烈（高温、高湿、强光）的条件下进行。原料药要求进行此顶试验②加速试验：超常条件、原料与制剂均需进,预测产品的有效期③长期试验（留样观察法）:确定样品贮存期和有效期6.药品有效期t0.9=0.1054/kt1/2=0.693/k三、药物制剂配伍变化和相互作用1.药物配伍使用的目的①协同作用，增加疗效②提高疗效，延缓或减少耐药性③拮抗作用，以克服不良反应④预防或治疗合并症或多种疾病2.药物配伍变化的类型物理配伍变化溶解度改变:氯霉素注射液（含甘油、乙醇、丙二醇等）加入5%葡萄糖注射液中析出氯霉素吸湿、潮解、液化与结块:冰片、樟脑与薄荷脑混合时产生的液化不影响疗效粒径或分散状态的改变化学的配伍变化浑浊或沉淀:①PH改变产生沉淀,如20%磺胺嘧啶钠注射液（ph为9.5~11）,与10%葡萄糖注射液（ph为3.5~5.5）使磺胺嘧啶析出②水解产生沉淀，硫酸锌滴眼液，苯巴比妥钠水溶液③生物碱盐溶液的沉淀，生物碱盐溶液当与碘、碘化钾、鞣酸、乌洛托品等相遇时产生沉淀，黄芩苷和黄连素在溶液中产生沉淀3化学的配伍变化变色:酚羟基的药物与铁盐相遇颜色变深，维生素C与烟酰胺，多巴胺注射液与碳酸氢钠注射液逐渐变成粉红至紫色，氨茶碱或异烟肼与乳糖混合变成黄色产气:碳酸盐、碳酸氢钠与酸类药物发生中和，溴化铵、氯化铵或乌洛托品与强碱性药物，溴化铵与利尿药产生氨气，乌洛托品与酸性药物产生甲醛发生爆炸:硫与氯化钾，甘油与高锰酸钾,强氧化剂与葡萄糖或蔗糖产生有毒物质:朱砂不宜与还原性药物配伍分解破坏、疗效下降:维生素B12和维生素Ｃ合用维生素B12效价降低，乳酸环丙沙星与甲硝唑混合甲硝唑浓度降低，红霉素乳糖酸盐与葡萄糖氯化钠注射液配合红霉素乳糖酸盐效价降低药理学的配伍变化协同作用拮抗作用增加毒副作用:异烟肼与麻黄碱或阿托品副作用强在葡萄糖溶液中不能加入下列药物：氢化可的松、氨茶碱、卡那霉素、新生霉素、可溶性磺胺药、华法林3.注射液的配伍变化原因①溶剂组成改变②PH的改变③缓冲容量④离子作用⑤直接反应⑥盐析作用⑦配合量⑧混合顺序⑨反应时间⑩氧与二氧化碳的影⑪光敏感性⑫成分的纯度4.配伍变化的处理方法①改变贮存条件②改变调配次序③改变溶剂或添加助溶剂④调整溶液PH⑤改变有效成分或改变剂型四、药品的包装与贮存1.药品包装的分类I类：指直接接触药品且直接使用的药品包装用材料、容器（如塑料输液袋或瓶、液体或固体药用塑料瓶等）II类：指直接接触药品,但便于清洗，在实际使用过程中，经清洗后需要并可以消毒来菌的药品包装用材料、容器（如输液瓶胶塞、玻璃口服液瓶、玻璃输液瓶等）III类：指I、II类以外其它可能直接影响药品质量的药品包装用材料、容器（如铝塑组合盖、输液瓶铝盖等）2.药品存储和养护①色标管理：合格为绿色，不合格为红色，待定为黄色②搬运和堆垛要求③药品堆垛距离:垛间距不小于5厘米，与顶距设施间距不小于30厘米,地面距不小于10厘米④分类储存管理⑤温、湿度条件：冷库（2－10°C）、阴凉库（20°C以下）、或常温库（10－30°C），相对湿度均应保持35%－75%之间⑥中药材、中药饮片储存⑦特殊药品在存储第三节药学专业知识新药研发中临床试验I期初步的临床药理学及人体安全性评价试验20~30健康人II期治疗作用初步评价阶段大于100例患者III期治疗作用确证阶段大于300例患者IV期新药上市后应用研究阶段常见病不少于2000例4第三章药物固体制剂和液体制剂与临床应用第一节固体制剂一、概述１.固体制剂分类：①按不同剂型分类，分为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂②按药物释放速度快慢分类，速释固体制剂、缓控释固体制剂和普通固体制剂2．固体制剂特点：①稳定性好，工艺成熟，成本低②药物在体内先溶解后被吸性进入血液循环③剂量容易控制④贮存、运输、服用及携方便3.散剂与颗粒剂检查项目质量检查项目散剂颗粒剂粒度局部用散剂通过七号筛的细粉重量不应低于95%,中药散剂用于烧伤或严重创伤的外用散剂，通过六号筛的粉末不得少于95%不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得过15%外观均匀度应色泽均匀干燥失重减失重量不应超过2.0%减失重量不应超过2.0%水分不得超过9.0%中药颗粒剂不得超过8.0%装量和装量差异应符合药典要求应符合药典要求无菌和微生物限度用于烧伤或者创伤局部用散剂应该符合无菌要求，微生物符合药典规定应符合药典规定溶化性可溶颗粒应全部溶化或轻微浑浊，泡腾颗粒5分钟内颗粒均应完全分散或溶解在水中，混悬颗粒以及已规定检查溶出度或释放度的颗粒剂可不进行溶化性检查．4．片剂和胶囊剂质量检查项目片剂质量检查项目胶囊剂质量检查项目外观均匀度水分硬度重量差异装量差异崩解时限崩解时限溶出度和释放度含量均匀度含量均匀度微生物限度微生物限度二、散剂和颗粒剂1.散剂特点①粒径小、比表面积大、易分散、起效快②外用时覆盖面大，有保护、收敛作用③制备简单，剂量准确，便于特殊群体服用④包装、贮存、运输及携带方便，但对光、湿、热敏感的药物不宜制成散剂52．颗粒剂特点(与散剂比)①分散性、附着性、团聚性、引湿性较小②服用方便，可加添加剂如着色剂和矫味剂，提高顺应性③采用不能性质的材料进行包衣，可防潮、缓释、肠溶等④可有效止散剂各组分由于密度或密度差异面离析三、片剂(一)分类：①含片②舌下片：避免肝脏首过效应③口腔贴片④咀嚼片⑤可溶片⑥泡腾片⑦阴道片与阴道泡腾片⑧肠溶片(二)特点优点缺点1.剂量准确、服用方便1.幼儿及昏迷病人不易吞服2.化学性质更稳定2.制备工艺较其他固体制剂多，技术难度更高3.生产机械化、自动化程度高，成本及售价都较低3.某些含挥发性成分的片剂，贮存期内含量会下降4.可以制成不同类型的各种片剂满足不同临床医疗需要，应用广泛5.运输、使用、携带方便(三)片剂质量要求①硬度：适中，在50N以上为好②脆碎度：小于1%③色泽均匀，外观光洁④重量差异⑤崩解度或溶出度⑥含量均匀度：小剂量的药物或作用比较剧烈的药物⑦卫生学要求片剂重量差异：0.3g,±7.5%；≥0.3g±5.0%崩解时限：分散片、可溶片为3分钟舌下片、泡腾片为5分钟普通片剂的崩解时限是15分钟薄膜衣片为30分钟糖衣片为1小时肠溶衣片要求在盐酸溶液中2小时内不得有裂缝、崩解或软化现象，在PH6.8磷酸盐缓冲液中1小时内全部溶解并通过筛网等(四)片剂的常用辅料常用缩写：MC：甲基纤维素EC：乙基纤维素HPC：羟丙基纤维素HPMC：羟丙甲基纤维素HPMCP：羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCAS：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯CMC－Na：羧甲基纤维素钠CMS－Na：羧甲基淀粉钠MCC：微晶纤维素PVP：聚维酮聚乙烯比咯烷酮PEG：聚乙二醇PVA：聚乙烯醇CAP：醋酸纤维素酞酸酯邻苯二甲酸醋酸EudragitE：丙烯酸树脂6稀释剂(填充剂)淀粉、乳糖、糊精、糖粉(吸湿性强)、预胶化淀粉(可压性淀粉)、微晶纤维素(粉末直接压片”干黏合剂”)、无机盐类(磷酸氢钙，硫酸钙，碳酸钙)、甘露醇(常用咀嚼片，兼有矫味作用)润湿剂和黏合剂润湿剂:蒸馏水是首选,乙醇(30～70%)黏合剂：①淀粉浆(8～15%)：最常用②CMC－Na：羧甲基纤维素钠③MC：甲基纤维素:水溶性好④EC：乙基纤维素：不溶于水⑤HPC：羟丙基纤维素⑥HPMC：羟丙甲基纤维素:薄膜衣料⑦PEG：聚乙二醇：水溶性片剂⑧其它：明胶液、蔗糖溶液、PVP液崩解剂干淀粉、羧甲淀粉钠(CMS－Na)、低取代羟丙基纤维素(L－HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC－Na)、交联聚维酮(PVPP)和泡腾崩解剂碳酸氢钠和枸櫞酸组成的混合的）润滑剂作用：助流、抗粘、润滑种类：硬脂酸镁(MS),微粉硅胶(粉末直接压片)、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类与十二烷基硫酸钠(水溶性片剂)其他辅料着色剂，芳香剂(香精、芳香油)，甜味剂(阿司帕坦、蔗糖)(五)片剂常见问题及原因常见问题种类主要原因裂片①物料中细粉太多,压缩空气不能及时排出，导致压片后气体膨胀而裂片②物料的塑性较差，结合力弱松片①黏性力差②压缩压力不足崩解迟缓①片剂的压力过大,导致内部空隙小，影响水分渗入②增塑性物料或黏合剂使片剂的结合边过强③崩解剂性能较差溶出超限①片剂不崩解②颗粒过硬③药物的溶解度差含量不均匀①片重差异超限②药物的混合度差③可溶性成分的迁移小剂量药物更易出现含量不均匀的问题(六)片剂的包衣１．目的：①掩盖药物的苦味或不良气味②防潮避光，隔离空气以增加药物的稳定性③隔离药物，避免药物的配伍变化④改善片剂的外观⑤控制药物地胃肠道的释放部位2．种类：糖包衣，薄膜包衣(胃溶型、肠溶型、水不溶型)，压制包衣3．常用包衣材料分类与作用7包衣材料的种类特性及应用常用包衣材料糖衣材料隔离层起隔离作用的衣层，以防止水分透入片芯①玉米朊乙醇溶液②邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP醋酸纤维素酞酸酯)乙醇溶液③明胶浆④阿拉伯胶浆粉衣层用于消除片芯边缘棱角滑石粉、蔗糖粉、明胶、阿拉伯胶、蔗糖的水溶液糖