率的Meta分析及软件实现

中国循证医学杂志2014,14(8):1009～1016•1009•©2014中国循证医学杂志编辑部论 著 •方法学研究率的Meta分析及软件实现周 波1,2 陈 欣1,2 时景璞1,2*付凌雨1,2 王海龙1,2 吴晓梅1,21.中国医科大学附属第一医院临床流行病学与循证医学教研室（沈阳110001）；2.辽宁省循证医学中心（沈阳110001）摘要 目前对于效应量为率的同类研究进行Meta分析的研究很多，但相关方法的研究较少。因此，本文概括性介绍了率的Meta分析的适用条件、分析步骤及常用软件的实现过程，并通过应用实例中的数据比较常用的R软件、ComprehensiveMeta-Analysis、Stata和MetaAnalyst的不同操作过程。率的Meta分析难点在于判断能否进行率的合并，对如何处理不同研究结果间异质性的问题尚需进一步探讨。关键词 率；Meta分析；异质性Meta-AnalysisofRatesandSoftwareImplementationZHOUBo1,2,CHENXin1,2,SHIJing-pu1,2*,FULing-yu1,2,WANGHai-long1,2,WUXiao-mei1,21.DepartmentofClinicalEpidemiologyandEvidence-basedMedicine,FirstAffiliatedHospital,ChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China;2.Evidence-basedMedicineCenterofLiaoningProvince,Shenyang110001,ChinaAbstractManymeta-analysisstudiesevaluateratesasparametertoassesstheoverallestimateofeffects.However,noneofthesestudiesaddresssystematicapproachesforthemeta-analysisofrates.Thispaperoutlinestheconditions,analysisandsoftwareoperationproceduresforthemeta-analysisofrates.Italsocomparesdifferentoperationproceduresofthreetypesofcommonly-usedRsoftware(ComprehensiveMeta-Analysis,StataandMetaAnalyst)throughrealappli-cationexamples.Thebiggestchallengeforthemeta-analysisofratesistodeterminewhetherratescanbepooled,andhowtoevaluateheterogeneitybetweenstudies’outcomesneedsfurtherdiscussion.KeywordsRate;Meta-analysis;HeterogeneityDOI： 10.7507/1672-2531.20140166作者简介：周波，女（1978年～），博士，讲师，以心血管流行病学与循证医学为主要研究方向。Email:[e-mail]*通讯作者，Email:[e-mail]目前，应用Meta分析的方法将以往的研究结果进行定量合并在临床医学研究领域越来越受重视，如2013年PubMed收录的关于Meta分析的文章就达5 200余篇。通过Meta分析，可达到为同类研究增大样本量，提高检验效能的目的 [1]。所以其结果作为高质量证据，也正在被广大临床医生接受并应用于临床实践。随着方法学的不断发展，临床研究中Meta分析的种类也逐渐多样化，由原来的局限于治疗性研究的随机对照试验的Meta分析，扩展到诊断性试验的Meta分析、队列研究的Meta分析和病例-对照研究的Meta分析等。近几年，国内外期刊有关率的Meta分析论文开始出现 [2-5]。率或比值，在临床医学中应用非常广泛，可用于描述疾病的分布频率，干预措施的治疗效果及不良反应的程度，诊断试验的准确性，疾病的预后等。率具有直观、便于比较的优势，但由于不同研究间质量参差不齐，样本来源、样本量大小不一，使很多同类率的结果差别很大。因此，可考虑通过率的Meta分析方法，对于多个研究的同类率指标进行定量合并，以期得到更为可靠的结论。本文旨在阐述率的Meta分析过程及常用率的Meta分析软件实现过程。1适用条件率的Meta分析可用于各种率或比的综合分析。例如：在描述疾病分布的研究中，可进行特定人群中高血压、心脑血管事件、恶性肿瘤、急性传染病等的发病率、患病率、死亡率、病死率、知晓率和控制率等的Meta分析，还可对描述疾病本身不同临床亚型、病理分型、症状和体征等的比例进行Meta分析，也可对用于反映某项干预措施的效果或不良反应的治愈率、缓解率、复发率和发生率等进行Meta分析，或对反映诊断试验准确性的灵敏度、特异度、预测值和似然比等进行Meta分析。2分析步骤ChinJEvid-basedMed2014,14(8):1009-1016•1010•CJEBM©2014EditorialBoardofChinJEvid-basedMed提出问题，明确研究目的提出问题是Meta分析的首要环节，需临床专业等相关知识基础。在进行率的Meta分析时，构建问题同样需要遵循PICOS原则 [6]。P：指代患者及参与者，还指代疾病；I：指代干预，还指代暴露；C：指代对照或者比较；O：指代结局或者结果；S：一般指代研究设计类型。值得注意的是，在进行率的Meta分析时，这5个要素中，常常有1个或2个要素是缺如的。如：在反映干预措施效果时，对于设立对照的研究，仅能选择其中1组的率进行汇总；在进行疾病分布等描述时，相关原始研究多数为观察性研究，无干预措施，且横断面研究、病例系列等研究类型，也未设立对照组。问题提出后，应全面了解其背景知识，掌握国内外研究现状，同时为避免重复，应检索是否有类似系统评价或Meta分析发表。2.2制定检索策略，收集相关研究确定研究问题后，需系统、全面地收集相关文献。为提高文献的查全率、查准率，保证Meta分析质量，则需制定合理的检索策略，通过多种途径、多种语言收集文献。目前，很多数据库和网站均有自己特定的检索策略，以帮助研究者最大程度上检索到所需文献。如BMJ集团的《ClinicalEvidence》，其采用的检索策略由BMJ证据中心的信息专家制定，经评价验证可用于检索到那些符合方法学要求的研究。此外，EMbase数据库还根据不同研究内容制订了相应的检索策略，也是优秀的检索策略代表。2.2.1电子检索①首先选择和确定数据库。可获得率的原始研究的英文数据库主要包括MED-LINE、EMbase、WebofScience和Ovid等；中文数据库主要包括WanFangData、CBM、CNKI和VIP等。②其次制定检索式和检索词。检索式可由关注疾病、目标人群、暴露因素、某个（些）率的指标和研究类型（病例系列、横断面研究、队列研究、随机对照试验和诊断性试验等）组成。检索词应采用MeSH词与自由词相结合的方式，且需注意，不同部分检索词间用逻辑符“AND”连接，各部分多个同义词间，应以逻辑符“OR”连接。此外，还有一些其他运算符，如“WITH”、“NEAR”和“NOT”等，可帮助提高查准率。2.2.2手工检索手工检索是电子检索的补充。尤其是中文期刊中有很多杂志尚未被电子数据库收录，则需通过手工检索进行补充。还有一些在研研究、会议论文等尚未公开发表，也需进行手工检索获得。2.2.3追溯参考文献在进行文献检索时要特别重视参考文献的追溯。某些情况下，由于检索词或检索策略设置不完善，可通过参考文献进行补充，以获得更全的文献信息。2.3文献筛选根据事先拟定的纳入和排除标准，在收集的文献中，检出能够回答研究问题的文献资料。由2位研究者通过阅读文题、摘要和全文独立进行文献筛选，如遇分歧则与第三人协商解决，并记录排除的研究及其排除原因。常用的选择标准如：①原始研究设计类型（横断面研究、队列研究等）；②同一人群相关频率指标时效性的规定；③研究人群范围局部与整体的关系；④重复报道的数据的定义；⑤可根据研究目的确定是否排除特定群体的研究（如老年人、青少年等）。此外，关于研究疾病的诊断标准、暴露因素的暴露水平等均应有严格统一的标准，并在文中标明。2.4纳入研究的质量评价Meta分析质量受纳入的原始研究质量、评价的方法、评价者的知识水平及观点的影响。若Meta分析纳入的原始研究质量低，且未对原始研究的质量进行正确评价，就会直接影响系统评价或Meta分析的结论准确性和临床应用 [7]。因此，可以说，对Meta分析纳入的原始研究质量进行严格评价是系统评价或Meta分析最重要的组成部分。质量评价包括评价纳入研究的方法学质量及报告质量。原始研究质量评价工具主要根据研究设计、实施、结果分析整个过程中可能出现偏倚的各个因素确定。目前已有多个评价工具，包括单个评价条目、清单和量表三种类型。对于随机对照试验的方法学质量评价，可采用的评价工具包括Jadad量表 [8]、PEDro（物理治疗证据数据库）量表 [9]、Dephi清单 [10]、英国牛津循证医学中心文献严格评价项目CASP清单（criticalappraisalskillprogram，CASP，2004） [11]及Cochrane手册推荐的“偏倚风险评估”工具 [7]等，而随机对照试验的报告质量可采用CONSORT声明来评价和解释 [12]。非试验性研究（如队列研究和病例-对照研究）的方法学质量评价主要采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-OttawaScale，NOS） [13]、CASP清单。横断面研究质量评价目前尚无统一标准，其中有代表性的是美国卫生保健质量和研中国循证医学杂志2014,14(8):1009～1016•1011•©2014中国循证医学杂志编辑部论 著 •方法学研究究机构（AgencyforHealthcareResearchandQual-ity，AHRQ）推荐的11条评价标准 [14]。STROBE（strengtheningthereportingofobservationalstudiesinepidemiology） [15]则用于规范流行病学观察性研究的报告格式，包括队列研究、病例-对照研究及横断面研究；诊断性试验中的相关率的指标较为特殊，可采用QUADAS（qualityassessmentfordiag-nosticaccuracystudies）质量评价标准 [16]。具体这些评价工具内容可参考曾宪涛等 [17,18]的文章。2.5Meta分析可用于率的Meta分析的常见软件包括R软件、ComprehensiveMeta-Analysis、Stata、Meta-Analyst等。以下对其分别进行介绍。2.5.1R软件（1）首先建立Excel表，录入原始研究名称（study）、事件发生数（event）及样本量（n），然后另存为CSV（逗号分隔）文件，放在R软件的起始文件夹中。在RConsole输入命令，利用read函数读入之前建立好的Excel数据集：rate-read.csv(rate.csv)（2）然后加载“meta”程序包：点击“Packages”选项，下拉菜单点击“loadpackage”，选择“meta”。（3）利用metaprop函数计算各个独立研究的率及95%CI，并按照率的分布选择合适的估计方法，得到合并的率及其95%CI。命令如下：metarate-metap