2016年非小细胞肺癌指南解读

15Time(months)05102025Progression-freesuvival(%)Numberatrisk4.613.1DrugA(N=82)DrugBplusC(N=72)HR=0.16(95%CI=0.10-0.26)Log-rankp0.0001100806040200DrugA82705120102DrugBplusC7236261051非小细胞肺癌NCCN临床实践指南（version4.2016)肿瘤科许耀灿（2016年3月）要点1.肺癌筛查2.各种分期的治疗选择3.放疗4.小分子靶向治疗5.化疗6.免疫治疗7.病理学评估（免疫组化）1.肺癌筛查的重要性85%-90%的肺癌是由于主动吸烟或被动吸烟所致和吸烟者生活在一起（吸二手烟）人群罹患肺癌的风险上升20%-30%针对高危人群，每年LDCT可降低20%肺癌死亡率（不推荐胸片）TheNationalLungScreeningTrial(NLST)AberleDR,AdamsAM,etal.NEnglJMed2011；365:395-409高危组人群：年龄55-74岁，吸烟史≥30包年，戒烟15年（1类）年龄≥50岁，吸烟史≥20包年，具有被动吸烟以外的危险因素（2A类）危险因素：吸烟史、氡暴露史、职业史、患癌史、肺癌家族史、慢性肺病或肺结核、烟雾接触史（被动吸烟）肺结节评估≤8mm实性或部分实性结节，影像学监测随访8mm实性或部分实性结节，做PET/CT。如果肺癌可能性低，3个月后行LDCT；怀疑肺癌，行活检或手术。肺结节评估≤10mm非实性结节，影像学监测随访10mm非实性结节，3-6个月内LDCT。稳定时，6-12个月LDCT、活检、手术；增大时，手术。肺癌LDCT筛查利弊2.分期治疗IA期：观察；如切缘阳性，再次手术（首选）//放疗（2B）IB-IIA期（T2bN0）：观察；如切缘阳性，再次手术（首选）//放疗（2B）。（高危患者行辅助化疗）【IB期以上（即直径3cm或有淋巴结转移等）推荐行脑MR】高危因素包括：T4cm、Nx、低分化或神经内分泌肿瘤、楔形切除、脏层胸膜受累其余II期：化疗（I类）；如切缘阳性，再次手术+化疗//放化疗。I期、淋巴结阴性的II期（T1-3N0），尤其是I期（T1-2aN0）患者，如无法手术，推荐立体定向消融放疗（SABR）辅助化疗分界线2.分期治疗IIIA期（T1-3N2，T3N1）：化疗（I类）+/-辅助放疗（N2时）；如切缘阳性，放化疗。IIIA期（T4N0-1）：可能可切除，术前同步放化疗---再次评估手术的可能性，如能手术则行手术+化疗，否则行根治性放疗+化疗。不可切除，行根治性同步放化疗。IIIB期：根治性同步放化疗。（临床诊断III期时，纵膈镜、胸腔镜、EUS、EBUS、穿刺活检、锁骨上淋巴结活检进一步确认分期价值较大）可行手术患者，术前均推荐行PET/CT根治手术分界线2.分期治疗IV期特殊情况M1a对侧肺（孤立肺结节）：如皆可治愈，按双原发肺肿瘤治疗。M1b脑转移(有限病灶）：手术切除+WBRT，或SRS+WBRT肾上腺放疗无法手术：I期（SABR）II-III期同步放化疗IV期姑息性放疗辅助放疗（切缘阳性、N2）新辅助放疗（III期、肺上沟肿瘤）无法手术I期的高危患者【老年(≥75岁）、肺功能差等无法耐受肺叶切除】，立体定向消融放疗（SABR），肿瘤控制率、总生存率与肺叶切除、亚肺叶切除术相似Shirvanietal.intjradiatoncolbiolphys2012;84:1060-10703.放疗无法手术：I期（SABR）II-III期同步放化疗IV期姑息性放疗辅助放疗（切缘阳性、N2）新辅助放疗（III期、肺上沟肿瘤）无法手术II-III期患者同步放化疗Aupe´rinetal.JCO2010;28:2181-21903.放疗无法手术：I期（SABR）II-III期同步放化疗IV期姑息性放疗辅助放疗（切缘阳性、N2）新辅助放疗（III期、肺上沟肿瘤）辅助放疗（历史演变）Stewart,etal.TheLancet1998；352:257-263辅助放疗N2才推荐，辅助化疗后进行Lally,etal.JCO2006；24:2998-3006辅助放疗Robinson,etal.JCO2015；33:870-876mOS40.7vs45.2months（淋巴结分期为N2）3.放疗无法手术：I期（SABR）II-III期同步放化疗IV期姑息性放疗辅助放疗（切缘阳性、N2）新辅助放疗（III期、肺上沟肿瘤）新辅助治疗（化疗）IA-IIIA期不是很推崇Pisters,etal.JCO2010；28:1843-18494.小分子靶向治疗EGFR一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼二线：（阿法替尼）、OsimertinibALK一线：克唑替尼二线：色瑞替尼、艾乐替尼1.Wu,etal.JSMO20112.Mitsudoml,etal.JJCO2010腺癌中的驱动基因腺癌EGFR突变率在亚洲人群高达50%，而在西方国家为10%；在女性、不吸烟、非粘液性腺癌（前称BAC）、乳头状腺癌突变率更高。TKI原发耐药与KRAS突变有关，继发耐药与EGFR激酶结构域第二位点突变（如T790M）、替代激酶扩增（如MET)、NSCLC到SCLC组织学转化等有关4.小分子靶向治疗EGFR一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼二线：（阿法替尼）、OsimertinibALK一线：克唑替尼二线：色瑞替尼、艾乐替尼一线EGFR-TKI的研究结果Mok,etal.NEnglJMed2009;361:947-57.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;11:121–28.Zhou,etal.LancetOncol2011;12:735–42.Rosell,etal.LancetOncol2012;13:239–46.Sequist,etal.JCO201331:3327-3334临床试验吉非替尼含铂双药化疗IPASSEGFR+：ORR71.2%EGFR-：ORR1.1%47.3%23.5%WJTOG3405EGFR+：mPFS9.2个月6.3个月厄洛替尼OPTIMAL,CTONG-0802EGFR+：mPFS13.1个月4.6个月EURTACEGFR+：mPFS9.7个月5.2个月阿法替尼LUX-Lung3ALL：11.1个月EGFR+：13.6个月6.9个月6.9个月一线二线或二线以上一线靶向进展是否继续该靶向药阿法替尼临床研究汇总4.小分子靶向治疗EGFR一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼二线：（阿法替尼）、OsimertinibALK一线：克唑替尼二线：色瑞替尼、艾乐替尼4.小分子靶向治疗LUX-Lung8研究：阿法替尼用于化疗后进展的鳞癌患者（二线或三线治疗）Soria,etal.LancetOncol2015Soria,etal.LancetOncol20154.小分子靶向治疗LUX-Lung8研究：阿法替尼用于化疗后进展的鳞癌患者（二线或三线治疗）Osimertinib（AZD9291，tagrisso）：对T790M有效。缓解率51%61%mPFS9.6个月21%mPFS2.8个月Jänne,etal.NEnglJMed2015;372:1689-99.4.小分子靶向治疗EGFR一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼二线：（阿法替尼）、OsimertinibALK一线：克唑替尼二线：色瑞替尼、艾乐替尼Crizotinib：二线治疗ALK阳性NSCLC（I期临床研究）Camidge,etal.LancetOncol2012Oct;13(10):1011-1019.ORR60.8%（87/143）mPFS9.7个月Crizotinib：二线治疗ALK阳性NSCLC（III期临床研究）Shaw,etal.NEnglJMed2013;368:2385-94..克唑替尼培美曲塞或多西他赛ORR65%20%mPFS7.7个月3.0个月Crizotinib：一线治疗ALK阳性NSCLC（III期临床研究）Solomon,etal.NEnglJMed2014;371:2167-77.克唑替尼培美曲塞联合顺铂或卡铂ORR74%45%mPFS10.9个月7.0个月4.小分子靶向治疗EGFR一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼二线：（阿法替尼）、OsimertinibALK一线：克唑替尼二线：色瑞替尼、艾乐替尼Ceritinib临床研究Shaw,etal.NEnglJMed2014;370:1189-97.ORR58%，mPFS7.0个月AlectinibII期临床研究Qu,etal.JCO2016;34:661-668.Shaw,etal.LancetOncol2016;17:234–42.研究1研究2ORR50%48%mPFS8.9个月8.1个月PR患者的中位DOR11.2个月Qu,etal.JCO2016;34:661-668.Shaw,etal.LancetOncol2016;17:234–42.研究1研究2CNS患者CR43%ORR57%DCR83%CR25%ORR75%DCR100%5.化疗辅助化疗。新辅助化疗（III期、肺上沟肿瘤）同步化疗姑息化疗StraussGM,etal.JCO2008；26:5043-5051≥4cm4cmPark,etal.JournalofCardiothoraicSurgery2013；8:151中低分化≥3.2cm体能评分好5.化疗辅助化疗。新辅助化疗（III期、肺上沟肿瘤）同步化疗姑息化疗无EGFR敏感突变、无ALK重排的晚期NSCLC一线化疗（±贝伐珠单抗）顺铂、卡铂培美曲赛（腺癌首选）、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、多西他赛、吉西他滨（鳞癌首选）、长春瑞滨铂类联合第三代化疗药物总缓解率约33%左右，1年生存率33%左右，mPFS4-6个月，mOS8-10个月【EGFR敏感突变患者经应用化疗（mOS17个月左右）及靶向治疗（mOS22个月左右）综合治疗后mOS可达33个月左右】无EGFR敏感突变、无ALK重排的晚期NSCLC维持治疗培美曲赛、多西他赛、吉西他滨、贝伐珠单抗、培美曲赛+贝伐珠单抗等待观察也是合理的选择。维持化疗Paz-Ares,etal.JCO2013;31:2895-2902.二线治疗1、无EGFR敏感突变、无ALK重排的晚期NSCLC单药培美曲赛、单药多西他赛、免疫治疗。2、EGFR敏感突变、ALK重排的晚期NSCLC靶向治疗6.免疫治疗人程序死亡受体-1(PD-1)抑制剂用于EGFR、ALK均阴性一线化疗后进展肺癌患者1.纳武单抗（navolumab,OPDIVO)非鳞癌（Checkmate-057研究）鳞癌（Checkmate-017研究）2.派姆布罗珠单抗（Pembrolizumab,Keytruda）3.雷莫芦单抗(ramucirumab,Cyramza)免疫治疗研究有多热免疫治疗小知识Ribas,etal.NEnglJMed2015;373:1490-1492.免疫治疗小知识免疫治疗首先用于黑色素瘤。美国FDA于2011年3月25日批准易普利姆玛（Ipilimumab，商标名称为Yervoy）用于治疗晚期黑色素瘤。它是一种单克隆抗体，能有效阻滞细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）的分子。CTLA-4会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。免疫治疗小知识Ribas,etal.NEnglJMed2015;373:1490-1492.6.免疫治疗人程序死亡受体-1(PD-1)抑制剂用于EGFR、ALK均阴性一线化疗后进展肺癌患者1.纳武单抗（navolumab,OPDIVO)非鳞癌（Checkmate-057研究）鳞癌（Checkmate-017研究）2.派姆布罗珠单抗（Pembrolizumab,Keytruda）3.雷莫芦单抗(ramucirumab,Cyramza)Checkmate-057研究Borghaei,eta