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第二章生物技术与生物制品学的新进展（NewDevelopmentofBiotechnologyandBiopreparatics）近10年是世界生物技术迅速发展的时期，无论是基础研究方面，还是应用开发方面，都取得了令人瞩目的成就。特别是医药生物技术的发展对人类的生命健康、疾病治疗产生了巨大的影响。生物技术已进入产业化、商品化，成为高科技的新兴产业之一。第一节世界总的特点（Specialityoftheworld)一、基础研究不断深入(deepintobackgroundresearch)在基础研究方面(backgroundresearch）：1、新基因的克隆和基因表达调控的研究全面展开；2、以DNA、RNA和蛋白质为轴心的分子生物学理论和技术两大体系已基本完成。也就是说，生物学的中心法则所体现的遗传信息的转移规律奠定了遗传工程的理论基础，有关基因表达的各种研究结果又丰富和发展了中心法则。3、DNA转化和测序也得到应用，开创了生物科学的一个新时代，使生物各学科都进入了分子生物学时代。4、利用生物技术能有效地研制出对付各种“不治之症”的新药，因而它正吸引和激励着越来越多的科学家进行医药生物技术的基础和应用研究。5、人类基因组的研究目标，就是要定位所有的基因和测定它们的核苷酸序列。已知人类基因组大约有3万个基因，3×109个bp，完成这项研究是一项空前浩大的工程，它的实施对人类了解自身和医学发展有划时代的意义。目前人类基因组研究计划草图已经顺利完成，自动化和计算机技术的应用，使得可以在一周内分析3万个cDNA克隆。二、新产品不断出现（EmergenceofNewproducts)1、生物技术药物的品种不断增多，包括基因工程疫苗、细胞因子等。自20世纪80年代以来，新药物便达200多种，大都是重组蛋白质药物和重组DNA药物。2、研制了新一代生物技术药物与生物制品，并更新了应用方法。3、生物技术药物和生物制品的生产方法取得了进展；将以前利用重组DNA的微生物生产改为利用动、植物生产蛋白类药物。4、利用基因工程技术构建新型多价活疫苗，是生物技术的又一个新进展。中文名称商品名称英文名或缩写开发生产公司胰岛素HumulininsulinLillyNovolinNovoNordisk人生长激素ProtropinrhuHGHGenentechHumatropeLillyNutropinAQGenentech干扰素IntronArhuIFNα2bScheringReferonArhuIFNα2aRocheAvonixrhuIFNβBiogen表2-1美国已批准上市的基因工程药物（1997年7月）BetaseronrhuIFNβlbChironActimmunerhuIFNγlbGenentechAlferon-NrhuIFNαn3InterferonScience白细胞介素-2ProleukinrhuIL-2Chiron粒细胞集落刺激因子NeupogenrhuG-CSFAmgen粒细胞巨噬细胞集落刺激因子LeukinerhuGM-CSFLmmunex红细胞生成素EpogenrhuEPOAmgenAmgenAmgenAmgenAmgen组织溶纤原激活剂ActivaserhuTPAGenentech生长激素SerostimSomatotropinSerono促生长素NutropinSomatopinGenentechSaizenSeronoGenotropinPharma/UpjohnNorditropinNovoNordiskBio-TropinBiotechGeneral抗血友病因子ⅧKogenatefactorⅧBayerRecombinateBaxter葡糖脑苷脂酶CerzymeglucocerebGenzyml脱氧核糖核酸酶PulmozymerosidasedormaseGenentechMerck乙型肝炎疫苗RecombivaxHBhepatitisBvaccineEngerixBSmithklineComraxMerck甲型肝炎疫苗HavrixhepatitisAvaccineSmithKline体内用单克隆抗体ReoproMAB,bloodclotsCentocorOrthoOKT-3MAB,kidneysupOrthoBiotechOncoScintCR/OVMAB,diaginjectCytogenOncoScintOC103CytogenOncoScintCR103CytogenProstascintCytogen鼠单克隆抗体PanorexmurineMABGlaxoWelcome三、新技术、新试剂不断出现（NewreagentandNewtechnology）1、产生了两种医疗技术：细胞移植和基因治疗细胞移植技术用于骨髓移植，治疗白血病、淋巴病、免疫缺陷、再生障碍性贫血及放疗或化疗后的肿瘤病人有一定效果，目前还正在研究改进之中。基因治疗已由治疗单基因缺陷的遗传病，扩展到治疗非单基因遗传病。基因治疗的关键技术之一，是如何将有用的基因引入到靶组织中，并使之在合适的地方及合适的时间表达适量的活性肽或蛋白质。现在已有一种方法，使那些需要系统性传递治疗蛋白质的疾病，无需系统传递而只需通过口腔传递进行基因治疗。这个方法已获得世界独家专利和许可，适用于血友病、糖尿病和癌症等疾病的治疗。另外，近期在肥胖症基因治疗，血液替代品的开发和把人基因转化的猪器官移植给人体等方面也都取得了重大进展。人类基因组作图更为基因治疗技术和生物技术药物研制开发提供了理论依据。2、生物试剂的开发，利用细胞工程制备的单克隆抗体（monoclonalantibody，简称单抗MAb），是20世纪70年代免疫学重大的技术突破之一。1975年，德国人Kohler、阿根廷人Milstein和丹麦科学家Jerne建立了淋巴细胞杂交瘤技术（lymphocytehybridomatechnology），把用预定抗原免疫的小鼠脾淋巴细细胞与能在体外培养中无限生长的骨髓瘤细胞融合，形成具有双亲特征的杂交瘤细胞，通过克隆化得到来自单个细胞的杂交瘤体系，他们所分泌的抗体是针对同一抗原决定簇的、在分子上是同质的抗体，即MAb。（1）单抗的主要优点与常规的抗血清相比，单抗有很多优点，但制备单抗比制备多抗的投入要大得多；此外也不是在所有的情况下，单抗一定都比多抗优越。1）高度同质性：单抗是由源于一个B淋巴细胞的单克隆杂交瘤细胞系所分泌的，因此抗体分子是同质的，即完全一样的；而多抗是由多种异质抗体分子组成的；2）高度特异性：单抗是针对一个抗原决定簇的；3）无限量供应性：分泌特异单抗的杂交瘤细胞系一旦建立，即可在液氮中长期保存，并可根据需要随时生产理化特性和免疫生物学特性明确的单抗试剂。同一种单抗不同批次的差异很小，便于标准化。（2）单抗的交叉反应特异性强是单抗的特性，但有时单抗可与相关或不相关的抗原发生交叉反应。因为单抗所识别的是抗原分子上的单个抗原决定簇，其他相关或不相关的抗原分子上有相同或相似的抗原决定簇就可发生交叉反应。如有些鸡马立克氏病病毒单抗可以与伪狂犬病病毒发生交叉反应。筛选没有交叉反应的单抗，如在制备新城疫病毒单抗时，首先要去掉与其他副粘病毒发生交叉反应的单抗。因为新城疫病毒有些抗原决定簇是与其他副粘病毒共有的。利用交叉反应的特性，如筛选沙门氏菌的属特异单抗。3、荧光抗体法（fluoresceneAb）、化学发光免疫检测技术（immunitydetection）、DNA探针（probe）和聚合酶链式反应（PCR）等先进分子生物学检测技术的建立，大提高了诊断方法的敏感性和特异性，促进了诊断试剂的发展。四、新型生物反应器（Bioreactor）和新分离技术（Newisolation）不断出现要得到大量的高纯度的生物药物，必须要利用大型生物反应器和相应的生产技术进行批量生产。近年来，随着微生物发酵工业和动、植物细胞大量培养技术的发展，新型生物反应器正在不断出现。在传统的搅拌式生物反应器的基础上，出现了塑料袋、填充床等增殖器、气升式生物反应器、流化床式生物反应器、固定床式生物反应器、袋式或膜式生物反应器、中空纤维生物反应器，以及可同时制备巨载体和微囊等固定化培养的生物反应器等。各种反应器的应用原则一般是：1）进行悬浮培养，可用气升式、搅拌式、中空纤维管及陶质矩式通道蜂窝状生物反应器；2）进行贴壁培养，可用搅拌式（微载体系统）、中空纤维管及陶质矩式通道蜂窝状生物反应器；3）进行包埋培养，可用流化床、固定床生物反应器。针对各种生物反应器，还开发出了相应的控制装置和技术。总之，生物技术制药自形成现代产业以来，无论在基础研究上，还是在新品种、新技术以及新设备的开发研究上，都取得了明显的进展。今后还会得到很大发展，21世纪必将成为生物技术药物发展的黄金时代。第二节国外生物技术产业的发展概况（developmentofbio-techindustryofforeign）一、国外生物技术产业基本特点（specialityofforeignbio-techestate）1、国外生物技术产品销售额增长迅速自1982年世界上第一个基因工程药物人胰岛素获准生产上市以后，以基因工程药物为主的各种基因工程和Cell工程生物制品陆续商品化。截止1998年仅美国就有53种生物制品获FDA批准上市，已使全球上亿人受益。据美国的一份报告，1980年现代生物技术产品销售额为0增长，到1991年时为59亿美元，1997年为130亿美元，2000年为500亿美元。2、新医药与生物制品（newmedicineandbio-preparation）已成为现代生物技术产业的主体产品目前美国约1300新生物技术公司的60%以上，欧洲大约700家生物公司的43%以上，都在从事生物制品与生物药品的研发。美国利用现代生技术在研发治疗癌、AIDS、遗传病、心脑血管病、传染病、血液病、自身免疫病、糖尿病、神经系疾病等包括细胞因子、生长因子、疫苗、单抗、基因治疗药等，98年研发处于不同阶段的就有350种。美国FDA已批准上市的如基因重组人生长激素、红细胞生成素、干扰素(interfon)、白细胞介素(interleukia)、集落刺激因子(CSF)、疫苗、单抗(mono-Ab)等上百种；美国1996年基因工程生物制品的销售额为80亿美元，2006年预计可达250亿美元。美国生物技术药品或生物制品销售额占生物技术产品总销售额的70%以上；日本1996年基因工程药品销售额为3000亿日元，占生物技术产品销售总额的50%，英国大约占60%。2000年仅基因工程药物在世界药物市场中的占有量已增长到15%。3、农业领域将掀起生物技术与产业发展的“第二个浪潮”如果说在过去的十几年间，生物技术研发的60～80%集中在医药领域上，占重要地位的是基因工程药物的研究和商品化，被称为生物技术及产业发展的“第一个浪潮”；那么，随着动、植转基因技术的日臻成熟和发展，并且迄今尚未出现人们所担忧的向环境中释放不安全性问题，不久必将会出现在农业领域中的世界范围内掀起生物技术及产业发展的“第二个浪潮”。4、工业生物技术产业领域将掀起生物技术与产业发展的“第三个浪潮”以工业生物催化为核心技术，带动生物材料、生物能源、环保生物技术等新兴产业的发展；并推动制药、化工、造纸、发酵等传统产业的更新换代。进入21世纪，生物技术革命正引领人类社会发展的第四次产业浪潮，生物产业将使我们的未来变得更精彩，并将彻底改变我们人类生活和生存的质量和条件。二、国外的发展模式(Developmentpatternofforeign)1、美国的模式与特点(characteristicandpatternofAmerican)1）政府与私人对生物技术与生物制品的研发持续和大量的资金投入是至关重要的后盾；2）政府、大学和企业间的密切伙伴关系及完善的技术转移机制是研究成果迅速商品化应用的桥梁