2016肺癌药物治疗中的药物相互作用.

CancerInstitute&HospitalChineseAcademyOfMedicalSciences肺癌临床治疗中的药物相互作用大纲•概述•患者过敏史、及合用药物对药物选择的影响•药剂学药物相互作用•药代动力学水平的相互作用•药效学水平的相互作用在说明书批准的适应症、用法用量下使用，仍会造成较严重的毒性反应肿瘤治疗特点药物治疗窗窄个体化差异大长期身体与心理的考验，肿瘤患者容忍度较低化疗方案复杂•药物治疗方案复杂，辅助用药常常被忽略疾病诊断与发病机制指南与共识内容不断更新，药物治疗方案及监测方式也不断在更新，规范使用难度大患者生存期延长慢性病治疗特点多种治疗方式相互影响、多种治疗药物相互作用概述挪威，肿瘤相关死亡的住院患者，4%与药物的相互作用有关【1】。加拿大不卧床的化疗患者，潜在的药物相互作用27%。化疗患者药物相互作用事件276起，药代动力学水平：55%，药效学水平：25%；非抗肿瘤药物之间：87%；含抗肿瘤药物的相互作用：13%【2】。最常见的非抗肿瘤药物：华法林、氢氯噻嗪、喹诺酮类和昂丹司琼。危险因素：药物的数目、种类、脑转移。肿瘤药物治疗中的相互作用的发生患者个体情况容易被忽略---过敏史患者用药往往是环环相扣常用保肝药物：多烯磷脂、复方甘草酸苷如患者为糖尿病患者时，临床往往选用的是复方甘草酸苷此类患者选用利尿剂应慎重，速尿会诱发低血钾的发生更换利尿剂或适量补钾药物相互作用的定义与分类联合或先后序贯应用两种或两种以上药物时，使原有药物的作用和效应增强或减弱的现象。根据发生呢个机制分类药剂学相互作用药动学相互作用药效学相互作用药剂学水平相互作用---胰岛素•药物学水平相互作用是指药物之间在化学或者物理性质上的相互作用，在用药前混合后导致一个或两个药物的疗效或副作用等特征发生改变。•发生在药物添加到静脉输液（或注射）的容器中混合时，包括沉淀、结晶、变色以及药物与容器的相互作用，导致药物的生物利用度下降和药效降低。药代动力学：主要是研究药物在人体（主要是患者）的吸收、分布、生物转化和排泄过程的动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。药物吸收分布代谢排泄指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，即一个药物影响了另一个药物的吸收、分布、代谢或清除。药动学水平相互作用•离子的作用•pH的影响•食物的影响•吸附作用•胃肠运动的影响•削弱肠吸收机能一、影响药物的吸收多数靶向化疗药物为弱碱性小分子药物2011年Smelick等使用一个流行病学方法调查使用PPIs的癌症患者，他们从280万患者数据库中获得了使用PPIs处方的癌症患者的数据，评估不同癌症类型、不同治疗方案中使用抑酸药物的比率，使用率在20-55%之间[1]。【1】Smelick,G.S.etal.Prevalenceofacid-reducingagentsincancer(CA)populations:anepidemiologicalperspectivetopredictdrug-druginteraction(DDI)potentialoforallyadministeredpH-dependentcancertherapeutics[S110].AnnualMeetingoftheAmericanSocietyforClinicalPharmacologyandTherapeutics,NationalHarbor,MD,12–17March2012.吸收过程中的药物相互作用Table1.PhysicochemicalpropertiesofmoleculartargetedanticanceragentsCancerInstitute&HospitalChineseAcademyOfMedicalSciences吉非替尼（Erlotinib）与PPIs的相互作用水中溶解性也体现出PH依赖型的特点，从pH值1.0时的21mg/ml，随着PH的升高，显著降低到pH值7.0时低于0.001mg/ml。有研究显示：在健康受试者中采用口服雷尼替丁450mg，bid，单剂量服用250mg吉非替尼，吉非替尼的AUC与Cmax分别降低了44%和70%。【3】EuropeanMedicinesAgency.Gefitinib(Iressa)—AssessmentReport(2009).厄洛替尼（Erlotinib）与PPIs的相互作用40mg的奥美拉唑使用7天，150mg单剂量厄洛替尼同时使用其AUC和Cmax分别减少了46%和61%。雷尼替丁150mg，bid的用药方法相对奥美拉唑对于厄洛替尼体内药代动力学的影响最小，其AUC和Cmax分别减少了15%和17%。简单的增加厄洛替尼的剂量并不能弥补由于药物相互作用所带来的药效学的降低。【2】USFoodandDrugAdministration.Erloitinib(Tarceva)prescribinginformation(2010).克唑替尼（Crizotinib）与PPIs的相互作用克唑替尼具有pH依赖性溶解度，在1.6-8.2的PH范围内，其从大于10mg/ml至小于0.1mg/ml下降。[9]抑酸剂会影响克唑替尼的吸收。但是，还没有正式的研究对其记录更新。克唑替尼与高脂餐合用时AUC和Cmax降低14%。产品说明书上表明，克唑替尼可不考虑食物对其的影响。[9]USFoodandDrugAdministration.Crizotinib(Xalkori)prescribinginformation(2011).质子泵抑制剂作用持续时间服用标准剂量的PPI第5天，胃内PH〉4持续时间埃索美拉唑14h雷贝拉唑12.1h奥美拉唑11.8h兰索拉唑11.3h泮托拉唑10.1hTKI与抑酸性药物同时使用的建议TKI药物使用建议克唑替尼暂无相关研究，但是因其溶解度与pH值相关，不建议同时使用。厄洛替尼H2受体拮抗剂：服用厄洛替尼2小时后可使用。抑酸剂：服用厄洛替尼4小时前或2小时后可以使用。质子泵抑制剂：不应同时使用。吉非替尼H2受体拮抗剂：不应同时使用。抑酸剂：服用吉非替尼2小时前或2小时后可以使用。质子泵抑制剂：不应同时使用。伊马替尼H2受体拮抗剂，抑酸剂或质子泵抑制剂可以与伊马替尼同时使用。拉帕替尼H2受体拮抗剂：不应同时使用。抑酸剂：服用拉帕替尼2小时前或2小时后可以使用。质子泵抑制剂：不应同时使用。索拉非尼H2受体拮抗剂，抑酸剂或质子泵抑制剂可以与索拉非尼同时使用。舒尼替尼由于舒尼替尼溶解性好，可以同时使用。药物分布---血浆蛋白结合酸性药物白蛋白结合碱性药物a1酸性糖蛋白或脂蛋白结合血浆蛋白结合率高而治疗范围窄的药物，药物与血浆蛋白结合程度会对药效和不良反应产生影响顺铂，紫杉醇，多西他赛顺铂、卡铂与昂丹司琼的相互作用在昂丹司琼的影响下，顺铂与HSA相互作用力类型由静电引力转变为疏水作用力为主，使两者形成的复合物更加稳定。临床使用昂丹司琼治疗顺铂引起的呕吐时，可能会同时提高顺铂的血浆蛋白结合率，降低其游离药物浓度，造成药效降低，应注意调整治疗方案。在昂丹司琼的影响下，卡铂与HSA相互作用力类型未发生改变，但两者形成的复合物的稳定性下降。临床使用昂丹司琼治疗卡铂引起的呕吐时，可能会同时降低卡铂的血浆蛋白结合率，造成其游离药物浓度增大，加重其不良反应，应注意减少卡铂的用量以减轻患者的痛苦。荧光光谱法研究顺铂、卡铂及昂丹司琼与人血清白蛋白的相互作用（王琛，药物化学山西医科大学2013（学位年度））药物生物转化的主要酶系CYP酶系统（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)CYP3ACYP2DCYP2CCYP1A,CYP2ECYP3A4是最常见的酶，易被药物诱导和抑制CYP2D6,CYP2C9基因多态性影响药物生物转化的因素---遗传因素---药物相互作用---其它因素FDA药物相互作用研究指南（2014）抗肿瘤药物的CYP和PGP特质1A22A62C82C92D63APGP多西紫杉醇紫杉醇阿霉素↓？表阿霉素依托泊甙替尼泊甙↓他莫昔芬↓托瑞米芬↓来曲唑阿那曲唑↓↓↓↓依西美坦伊马替尼()()↓()↓↓口服靶向药物的药物相互作用克唑替尼：强CYP3A4抑制剂，应尽量避免与一些治疗窗窄的CYP3A4底物（如环孢素或辛伐他汀）合用或者密切监测毒副作用。厄洛替尼：与强CYP3A4诱导剂利福平合用会大幅降低厄洛替尼的暴露量。与其他中强度CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥类、醋酸泼尼松龙片、贯叶连翘等）合用也可能降低厄洛替尼的暴露量。口服靶向药物的药物相互作用吉非替尼：与中强度CYP3A4诱导剂苯妥英合用会导致吉非替尼最大血药浓度和生物利用度降低，和中药CYP4/5诱导剂人参也会发生潜在的药物相互作用。如果必须与中强度CYP3A4诱导剂合用，应将吉非替尼的用量从每日250mg提高至每日500mg。由于对CYP3A4的竞争作用，吉非替尼可增加华法林治疗的国际标准化比值(INR)。CYP3A4酶抑制剂药物有氨氯地平片、地尔硫片、雷尼替丁片、胺碘酮、银杏叶片。口服靶向药物相互作用的处理策略临床常见抗肿瘤治疗中延长QTc间期的药物抗抑郁药物（氟西汀、帕罗西汀）抗感染药物（大环内酯类、氟喹诺酮类、抗真菌）抗组胺药物（苯海拉明、雷尼替丁）胃肠动力药物（多潘立酮、西沙比利）氟尿嘧啶衍生物与华法令的药物相互作用2011年Delate等［1］调查统计了美国4个肿瘤研究中心2000年1月至2007年11月所有早期实体腺瘤并发血栓形成患者接受抗凝治疗的记录，抗凝治疗的肿瘤患者中74%选择华法林作为一线抗凝药物，15%选择低分子肝素。【1】DelateT，WittDM，RitzwollerD，etal.Outpatientuseoflowmolecularweightheparinmonotherapyforfirst-linetreatmentofvenousthromboembolisminadvancedcancer［J］.Oncologist，2012，17(3）：419-417.氟尿嘧啶衍生物与华法令的药物相互作用R-华法林主要通过CYP1A1、CYP1C19、CYP3A4代谢；而S-华法林通过CYP1C9代谢，若华法林与CYP1C9抑制剂联用，会提高血药浓度，增加出血风险［1］Gunes等［2］就5-FU对肿瘤患者CYP1C9活性的影响进行了临床药代动力学研究，结果显示5-FU对CYP1C9活性有抑制作用，这种作用在5-FU多程化疗后更明显，现此现象更倾向于发生在基因型为CPY1C9*1*1的患者中。替吉奥作为一种前体药物，其发生相互作用的风险更高，也更复杂。另外加用草酸铂会进一步增加华法令的血药浓度，增加用药风险。[1]LindhJD，HolmL，AnderssonML，etal.InfluenceofCYP1C9genotypeonwarfarindoserequirements--asystematicreviewandmeta-analysis［J］.EurJClinPharmacol，2009，65（4）：365-375.[2]GunesA，CoskunU，BorubanC，etal.Inhibitoryeffectof5-fluorouraciloncytochromeP4501C9activityincancerpatients[J]BasicClinPharmacolToxicol,2014,98(1)：197-100.药物的排泄肾小球滤过结合型游离型肾小管分泌是主动转运过程竞争抑制肾小管重吸收脂溶性、解离型与不解离型及肾小管滤液的pH值大多数抗肿瘤药物是通过代谢清除，而甲氨蝶呤（MTX）和铂类化合物主要由肾小球滤过和肾小管分泌。培美曲塞属于一种阴离子钠盐抗肿瘤药物，体内药物70%-90%以原型通过肾小球过滤和肾