22-肿瘤免疫

肿瘤免疫病原体抗菌素疫苗肿瘤抗肿瘤药化疗药免疫治疗1909年Ehrlich提出免疫监视的概念1967年Burnet提出免疫监视学说免疫系统识别并杀伤突变细胞表达新抗原的异己成分肿瘤肿瘤免疫学抗原存在与否性质特点免疫系统对肿瘤细胞的作用肿瘤细胞如何逃逸免疫监视诊断治疗一.肿瘤抗原定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达的抗原物质的总称产生机制新的蛋白质蛋白的特殊降解产物基因突变或重排使蛋白结构发生改变隐蔽的抗原表位暴露多种膜蛋白分子的异常聚集胚胎抗原或分化抗原的异常高表达（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原：肿瘤相关抗原：（Tumorspecificantigen,TSA)（Tumorassociatedantigen,TAA)肿瘤细胞特有，正常细胞不存在正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类1.理化因素诱发的肿瘤抗原化学致癌剂或辐射基因突变特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同特异性2.病毒诱发的肿瘤抗原EB病毒鼻咽癌、B细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒宫颈癌乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）肝癌人嗜T淋巴细胞病毒1（HTLV-1）T细胞白血病多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原（病毒肿瘤相关抗原）特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。3.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似2举例：癌基因或突变型抑癌基因突变的Ras基因编码蛋白（p21）突变的抑癌基因编码蛋白（p53）染色体易位产生的融合蛋白（p210）静止基因正常状态下是静止的，在恶性细胞中被激活而异常表达，并被T细胞识别MAGEBAGEGAGE黑色素瘤抗原编码基因MAGE1-124.胚胎抗原、分化抗原胚胎抗原：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现甲胎蛋白（AFP）：肝癌癌胚抗原（CEA）：结肠癌分化抗原：如在恶黑中异常表达的黑色素细胞分化抗原Pmel17/gp100酪氨酸酶Melan-AMART-1二.机体抗肿瘤免疫机制非特异性免疫：特异性免疫巨噬细胞、NK细胞、多形核细胞体液免疫细胞免疫(一）体液免疫机制1.CDC、ADCC、调理作用：通过补体、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞介导杀伤肿瘤细胞2.封闭抗体：抑制：与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原如p185可抑制增殖、转铁蛋白受体可抑制生长、粘附分子可阻止克隆形成与转移增强抗体：封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用（二）细胞免疫机制1.T细胞肿瘤Ag肿瘤细胞的MHCI类分子递呈CD8+CTL脱落后由APC摄取、MHCII类分子递呈CD4+ThCD8+CTL直接杀伤分泌多种细胞因子IFN-、TNFCD4+Th释放CK如IL-2：激活CTL、NK、巨噬细胞释放IFN-、TNF：促进MHCI类表达、有利于直接杀伤促进B细胞活化、增殖、分化少数可直接杀伤肿瘤细胞1.NK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别特异性免疫应答的效应阶段（ADCC）（三）非特异性免疫2、T细胞3、自然细胞毒细胞4.巨噬细胞作为APC，激活T活化的Th1分泌CK可促进巨噬细胞巨噬细胞杀伤肿瘤：吞噬、ADCC、分泌TNF、NO间接杀伤三.肿瘤免疫逃逸机制（一）与肿瘤有关的因素1.抗原缺失或抗原调变遗传不稳定性突变或丢失免疫原性极弱抗原调变(antigenicmodulation)免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗原表位减少或丢失，从而逃避杀伤2.MHCI类分子表达减少3.缺乏协同刺激分子：B7、ICAM-1、LFA-14.漏逸：肿瘤迅速生长超越机体清除能力5.肿瘤导致的免疫抑制：分泌某些CK（如TGF-、IL-10）营造局部免疫豁免（如高表达FasL破坏免疫细胞）（二）与宿主有关的因素免疫功能低下或缺陷免疫抑制免疫耐受状态四.肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则（一）免疫诊断：肿瘤标志物AFP：肝癌CEA：直肠结肠癌CA199：胰腺癌放射核素标记肿瘤单抗：放射免疫显像肿瘤抗原激素癌基因（二）免疫治疗1.主动免疫治疗非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑特异性：肿瘤疫苗瘤苗抗原疫苗多肽疫苗抗独特型抗体作疫苗激发机体抗肿瘤免疫应答2.被动免疫疗法过继免疫疗法LAKTIL抗体导向疗法：单抗偶联效应分子（毒蛋白、核素、抗癌药物等）基因工程抗体：人源单抗、嵌合抗体、双特异性抗体3.基因治疗：向癌细胞导入MHCI类、B7、TAP等基因