生物靶区与生物适形放疗研究进展

中国临床肿瘤学教育专辑(2007)621生物靶区与生物适形放疗研究进展山东省肿瘤医院于金明陈少卿各种影像学方法在肿瘤诊治疗过程中均发挥着重要作用。X线、CT、MRI等主要反映解剖形态变化，属解剖学影像范畴，而单光子发射计算机断层(singlephotonemissioncomputedtomography，SPECT)、正电子发射断层(positronemissiontomography，PET)等可以提供组织和细胞的代谢、增殖、乏氧状态乃至基因表型的影像，属功能影像或生物学影像范畴，它为更全面地了解肿瘤和正常组织的功能状态提供了更好的手段。靶区确定是放疗的关键步骤之一。ICRU50号和62号报告明确规定了大体肿瘤区(grosstumorvolume，GTV)、临床靶区(clinicaltargetvolume，CTV)和计划靶区(planningtargetvolume，PTV)的概念。这在放疗计划特别是三维适形放疗(3dimensionalconformalradiotherapy，3DCRT)和调强放疗(intensitymodulatedradiotherapy，IMRT)中得到了广泛认可和应用。功能影像能够确定靶区内癌细胞分布以及靶区内不同区域放疗敏感性的差异，从而对靶区的确定有了新的认识[1]。由于功能影像的快速发展，直接导致了生物靶区(biologicaltargetvolume，BTV)及生物适形调强放疗(biologicalIMRT，BIMRT)等概念的产生。生物靶区指由一系列肿瘤生物学因素决定的靶区内放射敏感性不同的区域，这些因素包括：乏氧及血供、增殖、凋亡及细胞周期调控、癌基因和抑癌基因改变、浸润及转移特性等。它既包括肿瘤区内的敏感性差异，也应考虑正常组织的敏感性差异，而且均可通过分子影像学技术进行显示。BIMRT则是指利用先进的物理IMRT技术，给予不同的生物靶区不同剂量的照射并最大限度地保护敏感组织。本文就BTV和BIMRT的研究进展并结合我院的工作综述如下。一、实验研究(一)肿瘤代谢显像的研究。目前研究最广泛的代谢显像剂主要包括：18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)、11C-蛋氨酸(11C-MET)和18F-胸腺嘧啶(18F-FLT)。18F-FDG是目前临床应用最广泛的正电子显像剂，它是葡萄糖结构的类似物，通过细胞膜上的转运蛋白进入细胞内经己糖激酶催化生成6-磷酸-FDG，此产物滞留细胞内但并不参与进一步代谢，可以反映体内葡萄糖的利用状况。绝大多数恶性肿瘤具有高代谢的特点，因此，18F-FDG可用于恶性肿瘤的诊断并了解其累及范围。研究表明，18F-FDG对于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、头颈部等肿瘤的诊断和定位均有重要意义。FDGPET影像精度和进一步开发应用仍将是生物靶区显像研究的重点。我院王学涛等[2]用不同浓度18F-FDG灌注体模上的标志点和不同尺寸的圆柱体并进行PET和CT扫描，比较圆柱体的PET影像体积和CT影像体积，以及PET/CT的融合精度，结果显示圆柱体PET影像体积和CT影像体积有较好的一致性，PET/CT同机融合的精度完全符合放疗的临床要求，18F-FDGPET影像可用于肿瘤范围的勾画。11C-MET是目前用于肿瘤PET最多的氨基酸类显像剂之一，它能反映体内氨基酸的转运、肿瘤氨基酸的代谢及蛋白质的合成，常用于脑胶质瘤的诊断和定位。Grosu等[3]利用11C-METPET与CT进行融合指导脑瘤的立体定向放疗，图像自动融合精度达到2.4±0.5mm，达到了治疗要求。同时11C-METPET可更清晰622中国临床肿瘤学教育专辑(2007)地显示术后残存的肿瘤以及对侵犯海绵窦等特殊结构的侵犯，从而有利于更精确地确定放疗靶区。18F-FLT是一种胸腺嘧啶类似物，能够和胸腺嘧啶一样进入细胞内并被磷酸化，但不能参与DNA合成，也不能通过细胞膜返回到组织液而滞留在细胞内。它通过反映胸苷激酶-1活性而间接反映肿瘤细胞增殖状况。Buck等[4]对30名肺结节患者行18F-FLTPET显像，SUV作为半定量分析指标，显像后2周内行外科切除术或穿刺活检，对肿瘤细胞的增殖活性进行定量评估，分析18F-FDG和18F-FLT与肿瘤细胞增殖活性的相关性。结果显示：22名患者为恶性，平均增殖指数为30.9%；8名患者为良性，平均增殖指数5%。除1例NSCLC原位癌和1例低增殖指数(10%)的高分化大细胞肺癌患者外，其余11例NSCLC患者的18F-FLTSUV均显著升高。18F-FLTSUV与增殖活性有显著相关性(r＝0.87，P0.0001)。结果表明恶性病灶对18F-FLT的摄取是特异性的，有助于良恶性鉴别诊断、增殖情况的评估以及预后的判断。(二)肿瘤乏氧显像的研究。肿瘤乏氧一直是放射生物学家研究的热点，利用简便、准确的方法确定活体肿瘤的乏氧状态，既能有效地解决乏氧抵抗问题，又能根据肿瘤乏氧状态勾画BTV，从而进一步提高放疗疗效。从已经进行的研究看，乏氧显像剂可分为硝基咪唑类(MISO)和非硝基咪唑类化合物。MISO是最常用的乏氧显像剂之一，该类物质能与乏氧细胞特异性结合，可以反映肿瘤乏氧区域分布情况。常见的MISO显像剂包括18FMISO、18FETNIM等多种化合物及其衍生物。18FMISO为放射性卤素标记的硝基咪唑化合物，是第一个用于临床诊断研究的硝基咪唑类化合物，能较好地反映肿瘤乏氧情况。Rasey等[5]利用18FMISO观察了37例肿瘤患者，在36例中观察到了乏氧情况，其中21例NSCLC乏氧比例平均为47%。Lehtio等[6]利用18FETNIM检测头颈部肿瘤患者乏氧状态，3小时的肿瘤/肌肉吸收比在1～4，优于18FMISO，18FETNIM是一种极具前途的乏氧显像剂。非硝基咪唑类主要包括酮肟(AO)类化合物和Cu标记的BTS(二硫半卡巴胂)衍生物。①酮肟(AO)类化合物，以99mTc-HL91的研究最引人注目，99mTc-HL91是放射性金属核素标记的乏氧显像剂，多种实体瘤动物显像试验验证了99mTc-HL91探测乏氧组织的可行性。我院李玲等[7-9]对30例NSCLC患者进行了99mTc-HL91SPECT显像，采集注射99mTc-HL91后2h、4h及6h肿瘤的各方向平面图像，分别勾画各时相肿瘤和对侧相应部位感兴趣区，计算靶/非靶(T/N)比值。结果显示99mTc-HL91选择性地浓集于肿瘤组织，浓集区域与CT显示肿瘤区域一致，放疗前后T/N比值具有统计学意义，且与肿瘤变化和患者生存期之间具有很好的相关性。研究提示99mTc-HL91显像确定肺癌患者的乏氧状态和放疗过程中的改变，可以于放疗前预测肿瘤变化和生存期。②Cu标记的BTS衍生物，主要包括62Cu-PTSM和62Cu-ATSM等。该类化合物具有较高细胞摄取量和更快的从正常氧合组织清除速率，而铜核素的半衰期也较长，从而可以提供更高质量PET图像，是一类较有希望的显像剂。进一步研究显示，该类物质乏氧显像指导调强放疗可使乏氧组织的受照剂量增加而较少影响正常组织。Chao等[10]以62Cu-ATSM进行PET乏氧显像，并与CT图像融合后勾画靶区，将62Cu-ATSM摄取高于正常组织2倍定义为乏氧肿瘤区，以此制定调强放疗计划，结果乏氧肿瘤区剂量达到80Gy/35次，肉眼靶区同时接受70Gy/35次，临床靶区剂量为60Gy，达到了较满意的疗效，初步证明62Cu-ATSM显像指导IMRT的可行性。二、临床研究(一)非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)中国临床肿瘤学教育专辑(2007)623放射治疗在NSCLC治疗中的地位已为大家所公认。通常放疗计划的制定是以CT定位为基础，但随着近年来PET/CT的临床应用，PET/CT融合影像已越来越多地用于NSCLC靶区勾画。Deniaud-Alexandre等[11]用PET/CT扫描了101例Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者，分别用CT和PET/CT融合图像勾画靶区。结果PET发现8例患者有新的远处转移，因而取消根治性放疗计划。用PET/CT融合图像勾画靶区，21例(23%)GTV减少，24例(26%)GTV增大；由于PET/CT融合图像改变了肺和纵隔淋巴结情况，使7例GTV减少≥25%，14例GTV增大≥25%。照射剂量≥60Gy的81例患者中，V20发生改变患者达到了37例；结果提示，PET/CT融合图像优于CT图像，能用于指导NSCLC靶区勾画。用CT勾画NSCLC靶区常会将转移淋巴结遗漏，而FDGPET从代谢水平对淋巴结进行检测，能检出在CT上看来是正常大小的转移淋巴结，使GTV勾画更加准确。我院李万龙等[12]对12例NSCLC患者术前行PET/CT检查，纵隔淋巴结有6个阳性，70个阴性。PET/CT检测纵隔淋巴结的敏感性为83.3%，特异性为95.7%，准确性为94.7%，阳性预测值为62.5%，阴性预测值为98.6%。尤其对短径为5~10mm的纵隔淋巴结是否转移的判断比较准确，对NSCLC患者治疗方案的制订有较高的临床价值。(二)头颈部肿瘤目前头颈部肿瘤放疗常使用CT和MRI影像勾画靶区，这些影像通常能提供较为详细的资料，但这些资料主要局限于解剖结构方面。近年来，生物影像已逐渐用于头颈部肿瘤的靶区勾画，并在一定程度上改善了放疗计划的制定。Paulino等[13]对40例头颈部患者进行了CT和PET扫描，并分别勾画GTV，制定放疗计划。结果30例(75%)的GTVPET＜GTVCT，7例(18%)患者GTVPET＞GTVCT。GTVPET和GTVCT的平均体积分别为20.3cm3和37.2cm3。如果用PET图像勾画靶区实施IMRT，大约只有25%的患者GTVPET受到的照射剂量小于95%处方剂量。Rahn等[14]报道34例头颈部鳞癌患者，其中22例原发，12例复发，均在制定放疗方案前用FDGPET进行计划修订，发现原发患者中9例、复发患者中7例FDGPET发现了新的病灶，需要改变治疗策略或修改放疗靶区。对于原发肿瘤较大(T3、T4期)及颈部淋巴结转移较严重(N2、N3期)的患者，治疗计划需要更多修改，作者认为在放疗前进行18F-FDGPET检测用于制定放疗计划有重要意义。(三)食管癌生物影像在食管癌放疗计划制定过程中有非常重要的作用。PET/CT图像融合可在一定程度上更精确地确定食管病变长度，从而能更有效地确定GTV大小，并修正解剖影像制定的放疗计划。Moureau-Zabotto等[15]研究了34例食管癌患者，PET扫描发现2例因有远处转移而从根治性放疗转为姑息性放疗。PET/CT融合图像使12例(35%)患者的GTV缩小，7例(21%)增大，其中4例GTV减少≥25%，2例GTV增加≥25%，PET/CT融合图像改变了18例患者的治疗计划，25例(74%)V20发生改变。Konski等[16]对25例食管癌患者进行了CT和PET扫描，结果显示PET图像食管肿瘤的平均长度为5.4cm(95%CI;4.4cm~6.4cm)，而CT图像食管癌肿的平均长度为6.77cm(95%CI;5.6cm~7.9cm)，两者长度有显著差异。研究结果提示PET扫描图像能提供更高的信息，有助于放射医师精确勾画食管癌GTV。我院袁双虎等[17]通过45例食管癌患者术后病理验证，对比PET/CT融合与PET在食管癌区域淋巴结中的诊断价值，研究结果表明PET/CT融合的敏感性、准确性、阴性预测值分别为93.9%、92.4%、98.3%，而PET的敏感性、准确性、阴性预测值分别为81.7%、86.1%、94.8%，两者之间均具有统计学差异，研究提示PET/CT融合能提高食管鳞癌的区域淋巴结诊断的敏感性、准确性、阴性预测值。624中国临床肿瘤学教育专辑(2007)(四)脑瘤目前研究较广泛的是11C-蛋氨酸(11C-MET)，它在正常脑组织中的摄取明显低于FDG，故可更好地用于胶质瘤的研究，尤其是低度恶性胶质瘤的靶区勾画具有积极的意义。OgawaT等[18]对11例